Hiperamonemia: Causas y Consecuencias

La hiperamonemia se define como un exceso de nitrógeno en el organismo, manifestándose como un aumento en la concentración de amonio en sangre. Niveles de NH₄⁺ superiores a 36-60 µM se consideran tóxicos, ya que el amonio atraviesa la barrera hematoencefálica y ejerce efectos negativos sobre el sistema nervioso central, pudiendo provocar letargia, confusión, vómitos, anoxia y, en casos graves, coma. El exceso de amonio afecta a diversas vías metabólicas, principalmente la disminución de α-cetoglutarato, lo que implica una reducción en la producción de energía, y la disminución de glutamato, lo que conlleva una reducción de neurotransmisores GABAérgicos.

Las causas de la hiperamonemia pueden ser:

• Prenatales (transitorias)
• Genéticas

Tipos de Causas Genéticas de Hiperamonemia

Deficiencias Mitocondriales

1. Deficiencia de Carbamoilfosfato Sintetasa I (CPS-I)

• Herencia: Autosómica recesiva (AR)
• Características: Hiperamonemia prenatal, letargo, incapacidad para alimentarse, vómitos, hipotermia e hiperventilación. Sin tratamiento, puede ser mortal.
• Acumulación de metabolitos: Glicina y glutamina
• Tratamiento:
  • Diálisis: Para eliminar el amonio de la sangre.
  • Eliminación de amonio: Administración de benzoato sódico y fenilacetato sódico.
  • Suplementos de arginina: La arginina activa alostéricamente la N-acetilglutamato sintetasa, que a su vez estimula la CPS-I.

2. Deficiencia de N-acetilglutamato Sintetasa

• Características: Al estar mutada la enzima, hay menos N-acetilglutamato y, por lo tanto, menor activación de la CPS-I. Esto genera una hiperamonemia similar a la deficiencia de CPS-I, pero generalmente menos grave. Puede llevar a coma, acidosis e hiperglicemia.
• Tratamiento:
  • Administración de un análogo sintético del activador alostérico, el carbamoilglutamato.
  • Diálisis

3. Deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa (OTC)

• Herencia: Ligada al cromosoma X, más común en varones. Las mujeres suelen ser portadoras y sufren episodios de hiperamonemia en situaciones de estrés.
• Características: Hiperamonemia significativa, retraso mental si no se trata, y puede ser mortal.
• Acumulación de metabolitos: Glicina, glutamina y ácido orótico en plasma.
• Tratamiento:
  • Diálisis en situaciones agudas.
  • Dieta baja en proteínas (con calorías provenientes de carbohidratos y lípidos, sin eliminar completamente los aminoácidos).
  • Administración de benzoato y fenilacetato.

Deficiencias de Enzimas Citosólicas

1. Deficiencia de Argininosuccinato Sintetasa

• Enfermedad: Citrulinemia
• Herencia: Autosómica recesiva, gen en el cromosoma 9.
• Características: Acumulación de citrulina que se excreta en la orina. Puede causar retraso mental y encefalopatía hiperamonémica, aunque algunos individuos pueden ser asintomáticos.
• Tratamiento:
  • Dieta baja en proteínas.
  • Diálisis.
  • Suplementos de arginina para promover la formación de citrulina o argininosuccinato y para la biosíntesis de proteínas y creatinina. La excreción de citrulina elimina iones amonio libres, siendo una vía alternativa a la producción de urea.

2. Deficiencia de Argininosuccinato Liasa

• Características: Acumulación de argininosuccinato. En casos graves, puede ser mortal. Puede causar retraso mental irreversible.
• Acumulación de metabolitos: Citrulina y glutamina en plasma. Niveles elevados de argininosuccinato en plasma, líquido cefalorraquídeo y orina.
• Tratamiento:
  • Diálisis.
  • Dieta baja en proteínas.
  • Administración de arginina para promover la formación de argininosuccinato, que se elimina en la orina, eliminando así el nitrógeno procedente del ion amonio y del ácido aspártico. La arginina también promueve la formación de citrulina.

3. Deficiencia de Arginasa

• Enfermedad: Hiperargininemia
• Herencia: Autosómica recesiva, gen en el cromosoma 6.
• Características: No hay hiperamonemia intensa. La acumulación de arginina eleva sus niveles en plasma y líquido cefalorraquídeo. Interfiere con el transporte y eliminación de otros aminoácidos en la orina, como arginina, lisina y ornitina.
• Síntomas: Cuadriplejía espástica (espasmos en brazos y piernas, rigidez).
• Tratamiento:
  • Diálisis.
  • Dieta baja en proteínas y sin arginina.

Degradación del Esqueleto Carbonado de los Aminoácidos

Aminoácidos Cetogénicos (Leu y Lys): Forman acetil-CoA y acetoacetil-CoA, destinados a la formación de cuerpos cetónicos.

Aminoácidos Glucogénicos (Ala, Arg, Pro, His, Glu, Gln, Gly, Ser, Val, Met, Cys, Asp, Asn): Producen metabolitos intermediarios del ciclo de Krebs (piruvato, oxalacetato, fumarato, α-cetoglutarato o succinil-CoA) para la obtención de energía y síntesis de glucosa.

Aminoácidos Glucogénicos y Cetogénicos (Ile, Phe, Trp, Tyr y Thr): Sus productos se destinan a la formación de glucosa o cuerpos cetónicos según las necesidades del organismo.

Aminoácidos que se degradan hasta Oxalacetato

En la degradación de aspartato y asparagina hasta oxalacetato intervienen la asparaginasa y la aspartato transaminasa. No se conocen deficiencias enzimáticas asociadas a esta ruta. Son aminoácidos puramente glucogénicos.

• El aspartato (un aminoácido de 4 carbonos) se transamina directamente a oxalacetato.
• La asparagina es hidrolizada por la asparaginasa a NH₄⁺ y aspartato, que luego se transamina.

Aminoácidos que se degradan hasta Piruvato

1. Alanina

• La transaminación de la alanina produce directamente piruvato en una reacción reversible catalizada por la alanina transaminasa.
• El piruvato puede entrar en la mitocondria y participar en el ciclo de Krebs para obtener energía, por lo que la alanina es un aminoácido glucogénico.
• La piruvato deshidrogenasa forma acetil-CoA a partir del piruvato, que se condensa con el citrato para obtener energía.
• En el citoplasma, la PEPCK puede utilizar el piruvato para sintetizar glucosa.

2. Treonina

• Es un aminoácido cetogénico y glucogénico.
• Incluye el catabolismo de glicina (Gly) y serina (Ser).
• De la treonina se puede obtener piruvato, succinil-CoA o acetil-CoA.
• Se degrada por tres vías:
  • Vía principal en humanos: Conduce a la formación de succinil-CoA mediante:
    • Desaminación por serina-treonina deshidratasa para formar α-cetobutirato.
    • Deshidrogenación y descarboxilación por α-cetoácido descarboxilasa para formar propionil-CoA.
    • El propionil-CoA, en dos etapas catalizadas, formará succinil-CoA.
  • En mamíferos, pero no en humanos: Formación de piruvato a través de una descarboxilación para formar aminoacetato, que luego se convierte en piruvato.
  • En mamíferos vertebrados, pero no en humanos: La treonina se hidroliza por la serina hidroximetiltransferasa (reacción bidireccional que involucra al tetrahidrofolato). La glicina resultante se convierte en serina por la serina hidroximetiltransferasa. La serina, a su vez, da lugar a piruvato gracias a la enzima serina-treonina deshidratasa.
  • Gracias a la serina hidroximetiltransferasa, la treonina puede dar lugar a acetaldehído, que se convierte en acetato por la acetaldehído deshidrogenasa. El acetato se transforma en acetil-CoA por la acetil-CoA sintetasa. Esta vía le da cierto carácter cetogénico a la treonina.

3. Cisteína

• La cisteína, junto con la metionina (Met), es uno de los aminoácidos que contienen azufre.
• Por cualquiera de sus dos vías degradativas conduce a la formación de piruvato.
• En una de las rutas, se obtiene cisteínsulfinato mediante la cisteína dioxigenasa. El cisteínsulfinato es precursor de la taurina, que forma parte de los ácidos biliares.
• Posteriormente, el cisteínsulfinato se transamina con α-cetoglutarato originando β-sulfinilpiruvato. Este pierde espontáneamente el dióxido de azufre de forma no enzimática para formar finalmente piruvato.
• El SO₂ (dióxido de azufre) en medio acuoso se transforma en sulfito (SO₃^2-), que es tóxico. Aquí actúa la oxidasa de sulfitos, que utiliza molibdeno como cofactor para generar sulfato a partir de SO₃^2-.

Deficiencia de Oxidasa de Sulfitos o del Cofactor de Molibdeno

• Herencia: Autosómica recesiva (AR)
• Características: Se desencadenan rutas secundarias que generan metabolitos tóxicos. Se eliminan por orina sulfitos, xantina, hipoxantina, tiosulfatos y S-sulfocisteína.
• Síntomas: Retraso mental grave, muerte alrededor de los dos años, convulsiones y vómitos.
• Tratamiento: No hay tratamiento efectivo. La restricción dietética no es adecuada porque la cisteína no se puede eliminar de la dieta.
• Diagnóstico: Niveles de enzima en fibroblastos o hígado y detección prenatal de la alteración en células amnióticas.
• Nota: No está incluida en el cribado neonatal.

Aminoácidos que se degradan hasta α-cetoglutarato

Glutamina: Esta ruta no genera patologías conocidas. La glutamina se hidroliza a glutamato y NH₄⁺ por la acción de la glutaminasa. Después, por transaminación o desaminación oxidativa, se forma α-cetoglutarato.