Metabolismo de la Prolina y Arginina

Prolina

A partir de la prolina se forma pirrolina-5-carboxilato (cíclico) por la prolina oxidasa. La pirrolina-5-carboxilato sufre una hidrólisis no enzimática rindiendo semialdehído glutámico. El gamma-semialdehído-glutámico se degradará por una deshidrogenasa, para generar glutamato. En la deshidrogenasa confluye la ruta de la degradación de la arginina.

• Hiperprolinemia Tipo I: Es la deficiencia de prolina oxidasa. Hay prolina elevada en los líquidos corporales. Se activan vías secundarias, generándose metabolitos que producen daños cerebrales derivados de las crisis convulsivas y retraso mental irreversible. Autosómica recesiva.
• Hiperprolinemia Tipo II: Deficiencia de la deshidrogenasa. Autosómica recesiva. Hay mayor hiperprolinemia que en la tipo I. Se produce retraso mental y se excreta por orina pirrolina carboxilato, Prolina, Hidroxiprolina y Glicina. El exceso de prolina impide la reabsorción de otros aminoácidos. En ninguno de los dos es eficaz la restricción dietética. No hay excreción de arginina porque no hay reversión de la catálisis de la arginasa.

Arginina

Depende de la arginasa que pertenece al ciclo de la urea (hígado) y genera ornitina. Parte de la ornitina pasa por transaminación a formar semialdehído glutámico confluyendo con la ruta de la prolina. Por lo tanto, la deficiencia de la deshidrogenasa también afecta al catabolismo de la arginina.

Argininemia: Se produce por déficit de argininasa. Hay síntomas los primeros meses o años de vida con diplejía o cuatriplejía espástica, retraso mental progresivo, convulsiones, hepatomegalia. Hay arginina elevada en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR). Se produce excreción elevada de arginina, lisina, cisteína y ornitina debido a inhibición competitiva de la reabsorción tubular por la elevada concentración de arginina.

Metabolismo de la Histidina

La eliminación del grupo amino por histidina amonio liasa da lugar a urocanato, que es un ácido orgánico. La urocanasa genera un compuesto intermediario sobre el que actúa una enzima hidrolasa formando formiminoglutamato (dador de grupo carbonato al tetrahidrofolato). Sobre este actúa la glutamato-formimino-transferasa que usa como cofactor el tetrahidrofolato transferidor de acilos y se obtiene formininotetrahidrofolato y glutamato.

Es decir, la degradación de histidina es una fuente de restos carbonados para el tetrahidrofolato (THF).

• Histidinemia: Es el déficit de histidina-amonio-liasa. Hay una elevada concentración de histidina en plasma y LCR. Sus síntomas son trastornos del lenguaje, retraso del crecimiento y mental, aunque hay individuos asintomáticos. En la orina está elevada la histidina y el ácido imidazolpirúvico (por transaminación de histidina) que reacciona con el FeCl3 produciendo un color azul verdoso en la orina.
• Acidemia urónica: Deficiencia de urocanasa que cursa con retraso del crecimiento y aciduria urocánica masiva.

Aminoácidos que generan Succinil-CoA

Se forma a partir de Metionina, Valina e Isoleucina. Los dos últimos por ser aminoácidos ramificados. Además, la Treonina da propionil-CoA que acabará dando Succinil-CoA.

Metionina

La primera etapa es importante porque se forma sulfoadenosil-metionina, que también participa en la ruta de formación de creatina y otras rutas biosintéticas como dador de un grupo metilo. Esta primera reacción la cataliza la metionina-adenosil-transferasa. Al donar un metilo la sulfoadenosil-metionina da lugar a sulfoadenosil-homocisteína. Se genera cisteína en el curso del metabolismo de la metionina. Sobre la sulfoadenosil-homocisteína actúa la adenosilhomocisteínasa que rinde homocisteína liberando adenosina. Sobre la homocisteína actúa la cistationina-β sintasa que introduce una serina en la molécula rindiendo cistationina. Posteriormente con la cistationina-gamma-liasa se elimina una cisteína y un grupo amino para obtener α-cetobutirato. El α-cetobutirato sufre una descarboxilación oxidativa por la cetoácido deshidrogenasa para obtener propionil-CoA (tioéster). Después actúa una carboxilasa y una deshidrogenasa y se genera metilmalonil-CoA y posteriormente Succinil-CoA. En esta reacción participa la coenzima B12; sin ella no se produce la reacción.

• Hipermetioninemia: Deficiencia de metionina-adenosil-transferasa. No hay casos de ausencia total de la enzima por lo que es benigna (es decir, las ausencias completas serían incompatibles con la vida) porque se asegura tener sulfoadenosilmetionina como dador de grupos metilo. Aunque sí hay cierto acúmulo de Metionina.
• Homocistinuria: Deficiencia en cistationina-β-sintasa: hay una concentración elevada de homocisteína y de metionina en los líquidos corporales (sangre, orina, LCR). Deficiencia en un gen locus 21.q22.3. Está en el cribado neonatal. Síntomas: Manifestaciones oculares (desde los tres años) “propias de ancianos”: desprendimiento del cristalino, astigmatismo, glaucoma, cataratas y desprendimiento de retina. Alteraciones neurológicas: retraso mental progresivo (irreversible), trastornos psiquiátricos, convulsiones. Alteraciones esqueléticas: escoliosis, pies cavos, paladar ojival, osteoporosis generalizada. Tromboembolia generalizada de vasos grandes y pequeños: cerebro, atrofia óptica, parálisis, hipertensión grave. Tratamiento: restricción dietética, de la ingesta de Metionina y aumentar la ingesta o administrar Vitamina B6 (piridoxal fosfato) ya que a veces el incremento en los niveles del cofactor puede favorecer el aumento de la actividad metabólica de la enzima.

Degradación de Aminoácidos Ramificados

Los aminoácidos ramificados Valina e Isoleucina se degradan a succinil-CoA y la Leucina se degrada a acetil-CoA. Se produce una transaminación en el citosol catalizada por una transaminasa común para los tres aminoácidos, existiendo isoenzimas diferentes en función del tejido, que da lugar a α-cetoácido que pasa a la mitocondria. En la mitocondria actúa el complejo enzimático α–cetoácido-deshidrogenasa (DH), que libera CO2 y el derivado acil correspondiente (tioéster). Este complejo está formado por 3 enzimas y 5 coenzimas. (E1: α-cetoácido descarboxilasa. Su coenzima es TTP. E2: transacilasa. Su coenzima es la lipoamida. E3: dihidrolipoil DH. Su coenzima es FAD).

Valina

Por la transaminasa común a los aminoácidos ramificados forma un α-cetoácido (α – cetoisovalerato). Se necesita un alfa-cetoglucarato y se obtiene glutamato. Sufre la catálisis en el complejo enzimático α–cetoácido-DH de cadena ramificada para formar un tioéster llamado isobutiril-CoA. Este será sustrato de una deshidrogenasa (dependiente de una DH de FAD) que rinde metilacrilil-CoA. Tras una serie de pasos rinde metilmalonil CoA y este por un paso común con el metabolismo de Metionina e Isoleucina da succinil-CoA.

Isoleucina

Por la transaminasa común a los aminoácidos ramificados se forma α-ceto-β-metilvalerato que es el sustrato del complejo enzimático α-cetoácido DH de cadena ramificada. El complejo enzimático α-cetoácido DH de cadena ramificada genera α-metilbutiril-CoA. Posteriormente, gracias a varias reacciones se obtiene metilacetoacetil-CoA. El metilacetoacetil-CoA es sustrato de la β-cetotiolasa. Esta enzima rinde propionil-CoA y acetoacetil-CoA que le da cierto carácter cetogénico a la isoleucina. El propionil-CoA sigue por la vía común con la Metionina y Valina convirtiéndose en metilmalonil-CoA y finalmente en succinil-CoA. Es glucogénico y cetogénico.

Deficiencia de β-cetotiolasa: Es una enfermedad autosómica recesiva en la que se produce una deficiencia en la tiolasa de metilacetoacetil-CoA. Se excreta metilacetoacetato por la orina y otros metabolitos. Los síntomas van desde asintomático hasta acidosis, cetosis e hiperamonemia que puede causar el coma y la muerte en los primeros años de vida. Se trata por hidratación, goteo de bicarbonato, diálisis peritoneal y dieta baja en proteínas.

Leucina

Es un aminoácido estrictamente cetogénico (aminoácidos que se degradan a Acetil-CoA). Se transamina por la leucina transaminasa para rendir α-cetoisocaproato. Sobre este α-cetoisocaproato actúa el complejo enzimático común para formar el tioéster isovaleril-CoA. Sobre el tioéster actúa la isovaleril-CoA-DH para dar metilcrotonil-CoA. Este metilcrotonil-CoA se carboxila para dar β-metilglutaconil-CoA. El β-metilglutaconil-CoA se hidrata por una hidrolasa para formar Β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA. Este compuesto se escinde en acetoacetato y acetil-CoA por la hidroximetil glutaril-CoA liasa. Pudiendo generar ambos cuerpos cetónicos.

EOJA (Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce): Enfermedad asociada a deficiencia en el complejo deshidrogenasa de α-cetoácidos de aminoácidos ramificados (Valina, Leucina e Isoleucina) en el que participan tres enzimas. Por ello está bloqueada la descarboxilación oxidativa de los alfa-cetoácidos derivados de estos aminoácidos ramificados. Por ello las concentraciones de estos alfa-cetoácidos y de los aminoácidos ramificados que los originan están notablemente elevados en sangre y orina. Deficiencia de pirofosfato de tiamina (TPP). Autosómico recesivo con numerosas variables de EOJA. Tipo 1A: deficiencia en el gen de la subunidad alfa de E1, descarboxilasa.