Metabolismo de la Bilirrubina

Mediante la enzima beta-glucuronidasa se obtiene bilirrubina no conjugada que será transformada en urobilinógeno mediante reducción por las bacterias. De este urobilinógeno, el 5% vuelve al hígado para volver a formar bilirrubina conjugada y el 15% va al riñón, donde se forma la urobilina que da color a la orina. El 80% restante queda en el intestino y forma estercobilina que da color a las heces.

Hiperbilirrubinemia

Exceso de bilirrubina caracterizada clínicamente por ictericia. La ictericia se hace clínicamente evidente cuando la bilirrubina es mayor de 2-2,5 mg/dl. Este aumento puede ser a expensas de la fracción no conjugada, que es liposoluble y no se filtra por el riñón, por lo que no aparece coluria, o a expensas de la bilirrubina conjugada.

Al ser hidrosoluble, se filtra por el riñón y aparece coluria. Hay tres tipos principales de ictericia:

• Pre-hepática: la cantidad de bilirrubina no conjugada es mayor que la conjugada debido a una destrucción masiva de eritrocitos o a un déficit de albúmina, por lo que no es transportada al hígado y transformada en bilirrubina conjugada.
• Hepática: se acumula bilirrubina conjugada, alteraciones en los hepatocitos, debido a alteraciones en el árbol biliar por cirrosis hepática o hepatitis. Aumentan ambas fracciones.
• Post-hepática: se acumula bilirrubina conjugada debido a una obstrucción del conducto colédoco, ya sea por cálculos o por un tumor.

Hiperbilirrubinemia Neonatal

Ictericia fisiológica transitoria: es benigna, se produce porque el recién nacido no tiene todas las enzimas necesarias para degradar el grupo hemo hasta la maduración hepática. Los factores que favorecen esta ictericia son:

• Aumento del número de eritrocitos.
• Disminución de la vida media de los eritrocitos.
• Aumento de los eritrocitos envejecidos en destrucción (procedentes también de la madre).
• Ingesta disminuida.
• Insuficiente funcionalidad hepática.
• Ausencia de placenta.
• Hematomas producidos durante el parto.

Ictericia patológica: presente desde las primeras 24 horas hasta más de 7 días, provoca toxicidad aguda. La ictericia crónica causa Kernicterus (encefalopatía neonatal bilirrubínica). Tratamiento: es importante la hidratación adecuada, luminoterapia, fármacos como fenobarbital, agar gel o carbón por vía oral.

Transducción de Señales

Receptores

Hay dos grandes grupos de receptores en función de su naturaleza química:

• Polares: son los más habituales, como el glucagón, la adrenalina e insulina. No pueden pasar libremente y deben transferirse a través de la membrana. Esto lo hacen mediante la unión a un receptor de membrana, que es una proteína de la membrana que tiene un segmento extracelular y un dominio intracelular. Cuando se une el ligando al segmento extracelular, se induce un cambio conformacional del receptor, incluido su dominio intracelular. Este cambio desencadena la señal. También modifican la transcripción génica.
• No polares: atañen a moléculas hidrófobas de carácter lipídico que pueden atravesar la membrana, como los estrógenos, por ejemplo. Llegan al citoplasma y se unen a proteínas intracelulares que interactúan directamente con el ADN y que modulan la transcripción génica.

Segundos Mensajeros

Son los que transmiten la información desde el complejo receptor-ligando generados por la unión de ambos. Son moléculas pequeñas que pueden difundir libremente a otros compartimentos celulares (núcleo → transcripción génica). Por cada receptor que interacciona con un ligando se producen muchas moléculas de segundo mensajero, por lo que se amplifica la señal. Inducen la activación casi siempre de enzimas o conductos de membrana. Además, los segundos mensajeros son comunes a muchas vías de señalización.

La respuesta es muy específica a la unión de estas moléculas. Segundos mensajeros son:

• Nucleótidos: (cAMP; cGMP).
• Iones: Calcio.
• Derivados de monosacáridos: Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).
• Lipídicos: Diacilglicerol (DAG).

Transferencia de la Información

El efecto último de la señalización es activar o inhibir las bombas, enzimas y factores de transcripción de genes que controlan las vías metabólicas, la expresión de genes y la permeabilidad de la membrana a iones. Estas moléculas lo que hacen es activar enzimas. Gran parte de estas enzimas activan a quinasas que fosforilarán las proteínas diana en determinados residuos como Ser, Thr o Tyr, y esta proteína fosforilada puede activarse o inhibirse.

Finalización de la Señal

Una vez que la información proporcionada por el ligando ha sido transducida para afectar a otros procesos celulares, el proceso de señalización debe finalizar. Sin el proceso de finalización, las células perderían su capacidad de responder a nuevas señales. Las proteínas encargadas son las fosfatasas.

Tipos de Receptores

Tres grandes grupos de receptores:

• Rc 7TM, acoplados a proteína G (rc adrenalina, glucagón–>adenilato ciclasa – cAMP – PKA) (rc acetilcolina, vasopresina–> fosfolipasa C-DAG, IP3-PKC).
• Rc con actividad proteína quinasa (rc insulina, rc factores proliferación): cascada de fosforilación de proteínas quinasas.
• Rc intracelulares (rc hormonas esteroideas, rc hormonas tiroideas): unión a rc específicas en citosol, interacción con HRE (elementos que responden a hormonas).

Receptores 7TM

Estructura: Transmiten la información iniciada por señales como fotones, olores, sabores, hormonas y neurotransmisores. Formados por siete hélices que cruzan la bicapa de la membrana → Receptores serpenteantes. La unión del ligando fuera de la célula provoca un cambio conformacional en el receptor 7TM que puede detectarse en el interior de la célula.

Dos cascadas de señalización mediadas por estos receptores:

• Una desencadenada por los receptores β de adrenalina y de glucagón que activan a un tipo de proteínas G que activan a su vez a la adenilato ciclasa que produce cAMP que finalmente activa a la proteína quinasa A (PKA).
• Otros receptores son los de acetilcolina o vasopresina que, acopladas a proteínas G, pueden activar a la fosfolipasa C, las cuales producen DAG e IP3 que activan a la proteína quinasa C.

Ruta de Señalización de los Receptores β

La unión del ligando a los receptores 7TM causa la activación de proteínas G.

Proteína G

Se denominan así porque unen nucleótidos de guanina como GDP y GTP. Cuando tienen unido GDP, las proteínas G están en su forma inactiva, mientras que cuando están unidas a GTP están en su forma activa.

Estructura: En su forma inactiva son heterotrímeros formados por tres cadenas (α, β, γ) asociadas. La subunidad α es denominada también Gα y es donde se une el nucleótido de guanina. Además, tiene otra característica y es que es una GTPasa (hidroliza nucleótidos GTP). Se ancla a la membrana a través de ácidos grasos como el palmítico o mirístico unidos covalentemente a la Gly del extremo carboxi-terminal de la proteína. La subunidad β tiene un tamaño parecido a la subunidad α. Es una hoja β antiparalela con una región helicoidal en la región N-terminal que forma una especie de anillo. Interacciona fuertemente con la subunidad γ, pero no llega a ser una unión covalente. La subunidad γ son dos regiones helicoidales que tienen una región isoprenoide que le permite anclarse a la membrana de manera covalente a través de la cisteína C-terminal.

Activación de la Proteína G

Inicialmente, en su forma inactiva, hay GDP unido a la subunidad α. Cuando la hormona se une al receptor de membrana, se produce una modificación que afecta la interacción del receptor con la proteína G y promueve el intercambio de GDP por GTP del citoplasma celular. Una vez que el GTP ha entrado en el sitio del nucleótido de la subunidad α, esta subunidad sufre un cambio conformacional, lo que provoca que la afinidad de unión por la subunidad β-γ disminuya y, por lo tanto, se separa de la subunidad α. Esta subunidad alfa unida a GTP tiene capacidad de interaccionar con otras proteínas. En este caso interacciona con la adenilato ciclasa, activándola.

Inactivación de la Proteína G

Como el sistema debe desconectarse, una vez ha ocurrido la interacción, se activa la actividad GTPasa de la subunidad α y empieza a hidrolizar el GTP que tiene unido. En esta activación están implicadas proteínas como las GAP, de manera que el GTP se transforma en GDP y sucede el proceso contrario: se vuelve a la conformación inicial de la proteína porque la subunidad α se disocia de la adenilato ciclasa y vuelve a reasociarse con el dímero β-γ, volviendo a tener el heterotrímero dispuesto para otro ciclo.

Mecanismos de Desactivación

1. Desactivación de la proteína G: el sistema finaliza gracias a la activación espontánea de la acción GTPasa de la subunidad alfa de las proteínas G junto con otras proteínas que favorecen su actividad. Se desprende, por tanto, la proteína diana para formar la forma inactiva.
2. Desactivación del complejo hormona-receptor: la hormona se disocia del receptor, depende de la concentración de ésta. Por otro lado, la fosforilación del extremo C-terminal del receptor y la unión de la β-arrestina que interacciona con los residuos fosforilados, inactivan el receptor.