Metabolismo de Xenobióticos

• Paracelso (1493-1541): Todas las sustancias son venenosas, la dosis marca la diferencia entre un veneno y un remedio.
• Xenobiótico: Todo agente externo que no forme parte de nuestra bioquímica.

Los xenobióticos son de naturaleza lipofílica, su afinidad está condicionada por:

• Características fisicoquímicas
• Unión a proteínas plasmáticas
• Flujo sanguíneo
• Tropismo
• Barreras especiales (Hematoencefálica, placentaria y testicular)

Tipos de Transporte

• Pasivo: No polares con energía a favor del gradiente de concentración.
• Facilitado: Polares, canal proteico.
• Activo: Polares con energía en contra del gradiente de concentración.

Metabolismo Fase 1

Busca disminuir la vida media del compuesto, reducir la duración de exposición, evitar la acumulación, cambiar la actividad biológica y afectar la duración de la actividad.

Depende de la estructura del compuesto y de las enzimas disponibles.

Las enzimas se encuentran en:

• REL Microsomales

  (Microsoma: Formaciones vesiculares encontradas en el REL y AG, enzimas localizadas en la membrana de los organelos)

• Citosol
• Mitocondrias
• Membrana nuclear

Oxidación Microsomal: Hidroxilación, Desalquilación, N-Oxidación, S-Oxidación.

Oxidación No Microsomal: Aminooxidación, alcohol y aldehído oxidación, Deshalogenación, Purina oxidación, Aromatización.

En el metabolismo fase 1 se adicionan grupos químicamente reactivos que convierten a un compuesto en blanco del metabolismo fase 2.

CYP450

Holoenzima con un grupo prostético hemo (Fe²⁺) + subunidad apoproteica, tiene un pico de absorbancia de 450nm.

Nomenclatura

CYP2D6*1A

• CYP: Citocromo p450
• 2: Familia >40% de secuencia aa
• D: Subfamilia >55% de secuencia aa
• *1a: Alelo variante

El polimorfismo más abundante es CYP3A4.

Familia 1 de CYP1: Metaboliza hidrocarburos aromáticos policíclicos.

CPY2A Y CPY3A: Metabolizan analgésicos y fármacos. CYP3A: También metaboliza aflatoxinas.

Ciclo catalítico:

1. El grupo prostético se une al sustrato reduciendo al Fe³⁺.
2. Se incorpora O₂ al complejo CYP-Fe²⁺.
3. Rearreglo molecular del complejo.
4. Fuerte reducción por adición de un electrón.
5. Incorporación de un átomo de oxígeno al sustrato.
6. Liberación del metabolito oxigenado y formación de la hemoproteína férrica.

Flavin Monooxigenasas (FMO)

Contiene un grupo prostético flavina que cataliza la oxidación de compuestos con centros nucleofílicos (Nitrógeno, azufre, selenio y fósforo), las flavinas son de color amarillo y su reducción las convierte en semioquinonas, para que se encuentren en la misma familia deben compartir el 52% de sus genes.

Ciclo catalítico:

1. La flavoproteína es reducida usando NADPH.
2. La adición de O₂ produce hidroperoxifalvin.
3. El complejo anterior se une al sustrato.

Polimorfismos De las FMO

Trimetilalinuria: Trastorno autosómico recesivo que provoca el mal metabolismo de la colina, lo que da como resultado un mal olor, provocado por la formación de trimetilamina.

Tipos de sustrato de las FMO

NADPH CYP450 reductasa se encarga del restablecimiento del CYP450 y se encuentra en el cerebro.

Citocromo b5: Se encarga del 88% de la oxidación del cromo, se encuentra en la misma proporción que el CYP450 y participa en la elongación de ácidos grasos, biosíntesis de colesterol y metabolismo de fármacos.

Fase 2 del metabolismo

Conjugaciones que consumen ATP, donde la mayoría de conjugaciones se logra por la adición de glucoriónicos, sulfatos y glutatión, estas familias de enzimas se encuentran en el retículo endoplásmico liso de los hepatocitos.

Enzima —– Conjugado —– Sustrato

Conjugación Glutatión (Ac. Glutámico, L. Cisteína, Glicina)

Utiliza al glutatión, que es químicamente inerte, generando un ataque nucleofílico al sustrato, se clasifican según su localización en la célula en citosólicas o microsomales (Se utilizan letras griegas para la clase seguidas del número de identificación).

Los principales blancos de la glutation transferasa son:

• Epóxidos
• Radicales oxígeno
• Halógenos

Los polimorfismos como GSTM1*0 aumentan el riesgo de padecer cáncer de colon.

Toxicidad mediada por GTS (Metabolitos que resultan más tóxicos que el xenobiótico original)

• Haloalcanos
• Haloalquenos
• Isocianatos

Cuando hay bajas cantidades de glutatión, es utilizada una enzima denominada epóxido hidrolasa, que convierte epóxidos a dioles.

Generación de pequeñas especies reactivas

La reacción de Haber-Weiss y Fenton explican cómo a partir de la reducción de Fe³⁺ se puede generar un radical libre oxidrilo (OH^•).

Radicales libres: Especies químicas con electrones desapareados.

Estrés oxidativo: Aumento de los niveles de radicales libres, que causan daño o muerte celular por la formación de aductos.

Sistemas de defensa antioxidantes enzimáticos

• Superóxido dismutasa
• Catalasa
• Peroxidasa

No enzimáticos

• Vitamina C y E
• Betacarotenos
• Ácido úrico
• Flavonoides