Etapas de Control de la Glucólisis

Puntos de control de la glucólisis:

Hexoquinasa

Se inhibe por glucosa-6P. Sin embargo, en el hígado, la glucosa sigue fosforilándose a glucosa 6P gracias a la presencia de una enzima diferente: la glucoquinasa, que tiene una Km elevada para la glucosa y está encaminada a la síntesis de glucógeno cuando la glucosa está en exceso. Su Km elevada permite que el cerebro y músculo tengan preferencia sobre la glucosa cuando esta no abunda demasiado, ya que es el combustible principal de estos tejidos.

Hexoquinasa (preferente) Glucosa glucosa 6P (glucólisis) Glucoquinasa (Km elevada) Glucosa 6P (síntesis de glucógeno)

Fosfofructoquinasa

Es una enzima alostérica (hepática) que se inhibe por altas concentraciones de ATP, H+ para evitar la formación de lactato y también por altas concentraciones de citrato que es un intermediario del ciclo de Krebs.

Piruvato Quinasa

Se han encontrado tres formas isoenzimáticas: L en hígado, M en músculo y cerebro, y A en tejidos.

La L se activa por fructosa 1,6 bifosfato. Esta enzima, cuando se fosforila, pierde actividad. Los niveles bajos de glucosa en sangre hacen que el glucagón desencadene una serie de reacciones que llevan a su fosforilación. Esto impide que el hígado consuma glucosa en exceso cuando lo necesitan otros órganos con más urgencia.

Respuesta Metabólica a la Disminución de Glucosa en Sangre

Los niveles bajos de glucosa en sangre hacen que el glucagón desencadene una serie de reacciones que llevan a su fosforilación. Esto impide que el hígado consuma glucosa en exceso cuando lo necesitan otros órganos con más urgencia.

Tejido Adiposo Pardo y Desacopladores de la Fosforilación Oxidativa

En el tejido adiposo pardo (grasa parda) existen numerosas mitocondrias desacopladas en las que el gradiente de H+ no se descarga por la ATP sintetasa con la producción de ATP, sino que lo hace a través de permeasas que descargan el gradiente sin producir ATP, y toda la energía se disipa en forma de calor.

Este es un tejido graso especial muy vascularizado y con rica inervación simpática, tiene una alta capacidad para producir calor. La grasa parda se encuentra distribuida principalmente en la región interescapular, alrededor de los vasos y músculos del cuello, en la axila, en el mediastino entre el esófago y la tráquea, y alrededor de los riñones. También es abundante en animales que hibernan.

La tiroxina es un desacoplador, y algunos compuestos que están presentes en algunos productos adelgazantes, que si no están muy controlados, son extremadamente peligrosos. También se desacoplan las células cancerosas.

Fosforilación Oxidativa: Hipótesis Quimiosmótica

El flujo de electrones a través de la cadena de transporte electrónico va acompañado de un flujo de protones desde la matriz al lado citosólico de la membrana interna (espacio intermembrana). Esto genera un gradiente de pH (ácido) y un potencial de membrana (+). El flujo de entrada de H+ hacia la matriz mediante una enzima, la ATP sintasa, dirige la síntesis de ATP. El flujo de electrones a favor de gradiente es un proceso exergónico. Al final, el potencial de transferencia electrónica se convierte en el potencial de transferencia del grupo fosfato del ATP.

Piruvato Deshidrogenasa y Piruvato Carboxilasa: Control y Vías Metabólicas

En condiciones aerobias, el piruvato sufre una descarboxilación oxidativa para formar acetil CoA, después este se oxidará totalmente hasta CO2. Este ciclo es la vía final para todas las moléculas combustibles: aminoácidos, ácidos grasos y azúcares entran como acetil CoA.

La descarboxilación oxidativa del piruvato para formar Acetil CoA tiene lugar en la matriz mitocondrial y es el eslabón entre la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico. Es irreversible y está catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa. Esta etapa es clave porque los animales son incapaces de conseguir glucosa a partir de Acetil CoA. Una vez producida esta reacción sólo tiene dos caminos:

• Ciclo de Krebs: oxidación a CO2: Glucosa……………… piruvato …………………….acetil CoA
• Síntesis de lípidos: Regulación estricta

Control de la Piruvato Deshidrogenasa

Es un complejo enzimático que se inhibe por sus productos NADH y Acetil CoA.

Se inhibe también por la carga energética GTP, ATP y se activa por AMP. En general, la velocidad del ciclo se ajusta según las necesidades celulares de ATP. Este complejo se inactiva cuando se fosforila un resto esencial para su catálisis (serina). Mediante una quinasa, el ATP desforila el enzima inactivándolo. Esta fosforilación se activa por ATP, Acetil CoA, y NADH, y se inhibe por piruvato.

El complejo se activa de nuevo desfosforilándose por una enzima fosfatasa, favorecido por insulina y altas concentraciones de Ca+.

Piruvato Carboxilasa

Su actividad es intensa en hígado y riñón (órganos gluconeogénicos). Contiene biotina como coenzima. Es de naturaleza alostérica y el Acetil CoA es un modulador alostérico muy eficaz. Se produce la entrada de piruvato a la mitocondria y su conversión hasta oxalacetato que sale al citoplasma mediante la lanzadera de malato. Sobre este oxalacetato actúa la fosfoenolpiruvato carboxicinasa. A partir de aquí todo lo demás es similar a la glucólisis en sus etapas reversibles, excepto las dos primeras en las que es necesaria la actuación de fosfatasas.

Por cada mol de glucosa formada a partir de 2 moléculas de piruvato o de 2 moléculas de lactato se requieren 2 ATP (piruvato carboxilasa) 2 GTP (fosfoenolpiruvato carboxicinasa) 2 ATP (fosfoglicerato quinasa) = 6 ATP

Además de 2 NADH según sea el precursor piruvato o lactato (lanzaderas). El hecho de que el oxalacetato sea un intermediario gluconeogenésico significa que el resto de intermediarios del ciclo del ácido cítrico también son gluconeogénicos, así como cualquier metabolito que sea transformable en uno de esos intermediarios, como son gran parte de los aminoácidos.

Efecto del Alcohol en Personas Extenuadas

El consumo de alcohol produce un aumento de NADH citoplasmático que bloquea el paso de lactato a piruvato, también bloquea el paso de malato a oxalacetato (lanzadera del malato-aspartato) y la conversión de glicerol 3 fosfato a dehidroxiacetona fosfato en la vía gluconeogenésica a partir de glicerol.

Consumirlo después de un ejercicio intenso o después de un periodo importante de ayuno hace que el nivel de glucosa descienda hasta un 30 o 40% del normal, dañando la función cerebral sobre todo a nivel de la zona que regula la temperatura, por lo que puede disminuir hasta 2 grados (rectal). Se restablece administrando glucosa. NO ADMINISTRAR ALCOHOL A PERSONAS AGOTADAS.

Formación del Lactato Muscular: Glucólisis Anaerobia

La utilización anaerobia del piruvato es una vía metabólica muy antigua, posiblemente recuerdo metabólico de la época evolutiva sin oxígeno. Esta es especialmente importante durante el parto en el bebé, ya que la circulación sanguínea y el oxígeno están disminuidos. En los adultos, la ruta anaerobia funciona en células con pocas mitocondrias, músculo blanco (con fibras de contracción elevada pero por poco tiempo), testículos, médula renal, córnea, cristalino, eritrocitos, y durante un ejercicio intenso.

Tipos de Ejercicio y Metabolismo Energético

• Ejercicio de Fuerza-Potencia: Alta intensidad y duración mínima (pocos segundos).//Levantamiento de peso//Salto altura//Saque en tenis//Golf
  • Suministro de energía anaerobio y de las reservas musculares de ATP y PC
• Potencia Sostenida: Gran intensidad y duración inferior a 10 segundos.//Sprint//Escapadas
  • Reservas anaerobias de ATP y PC
• Potencia Resistencia Anaerobio: Menor intensidad que en los casos anteriores, y de duración que puede alcanzar un minuto o minuto y medio.//Natación carreras de 200-400m
  • Reservas de ATP y PC pero principalmente de la glucólisis anaerobia.
• Resistencia Aerobia: Maratón//Esquí fondo,//Marcha 20 Km.
  • Las necesidades energéticas se cubren casi en su totalidad del metabolismo aerobio de grasas e hidratos de carbono.

El músculo utiliza directamente la glucosa pero principalmente el glucógeno almacenado.//Músculo Sangre Hígado

Importancia Metabólica de la Ruta de las Pentosas

Desde los años 50 existían evidencias de que los carbohidratos, concretamente la glucosa, podía catabolizarse hasta dióxido de carbono por una ruta diferente a la glucólisis. Transcurre íntegramente en el citosol y comienza a partir de glucosa 6-P, sus enzimas intervienen también en otras vías (glucólisis)

• Fuente principal de NADPH citoplasmático en células eucariotas, necesario para la biosíntesis de ácidos grasos, reducción del glutatión (importante en la reducción de peróxidos tóxicos y de la metahemoglobina (forma oxidada de la hemoglobina), estabilizar la membrana eritrocitaria, biosíntesis de esteroides….
• Fuente de ribosa y desoxirribosa para la síntesis de ácidos nucleicos, nucleótidos y síntesis de histidina.//Vía de degradación de ribosa y desoxirribosa procedente de la digestión de ácidos nucleicos y recambio de nucleótidos.//Conecta el metabolismo de las hexosas con el de otros azúcares, xilulosa, arabinosa..//Fuente de un azúcar eritrosa-4P que es precursor de los compuestos aromáticos.

Importancia funcional de la ruta de las pentosas. En el hepatocito llega a alcanzar un 35% del catabolismo total de la glucosa y por su conexión con la síntesis de ácidos grasos, esteroides y ácidos nucleicos tiene gran importancia en el tejido adiposo, los testículo la corteza suprarrenal, la glándula mamaria lactante, mientras que es nula en tejidos muy aerobios como el músculo esquelético y cardiaco. Fallos en el funcionamiento de la enzima glucosa 6-P deshidrogenasa, se traducen en carencias eritrocitarias de NADPH productoras de patologías más o menos graves, frecuentemente acompañadas de anemias hemolíticas.

Localización y Objetivo Metabólico de Procesos Celulares Clave

Gluconeogénesis

Las células hepáticas principalmente, y también otras células (corteza renal) son capaces de sintetizar glucosa. Lo hacen para mantener la glucemia.

Tras un periodo prolongado de ayuno o déficit de carbohidratos en la dieta la gluconeogénesis producida en estos tejidos restablece los niveles de glucosa en sangre a partir de grasas y aminoácidos al 50%.

Muchas células utilizan la glucosa como sustrato preferente, células cerebrales, eritrocitos, medula suprarrenal, testículo, cristalino, córnea.. El cerebro consume 120 gr. diarios de glucosa y las cantidades en sangre son de 1 gr. por litro y las almacenadas en el hígado en forma de glucógeno aproximadamente 100 grs.

Las células hepáticas y en menor medida otras células poseen dos enzimas una de ellas mitocondrial, piruvato carboxilasa y otra citoplasmática, fosfoenolpiruvato carboxicinasa.

Lipogénesis

Se realiza fuera de la mitocondria y requiere ATP y CO2. Primero se sintetiza malonil-CoA a partir de acetil-CoA, en una reacción irreversible que es la etapa de control de la lipogénesis.

La enzima que cataliza esta reacción (acetil-CoA carboxilasa) es activada por la presencia de citrato e isocitrato y se inhibe por el producto final de la lipogénesis que es el palmitil-CoA. El paso siguiente es ir añadiendo de forma sucesiva dos carbonos derivados del malonil-CoA a moléculas de acil-CoA, en este proceso es necesario el coenzima reductor NADPH que procede de la ruta de las pentosas.

El producto final de la lipogénesis es el ácido palmítico (ácido graso de 16 carbonos) a partir de él se pueden sintetizar otros ácidos grasos de cadena más larga y ácidos grasos insaturados.

El acetil-CoA utilizado para la lipogénesis se forma en las mitocondrias a partir de piruvato por la piruvato-denhidrogenasa.

Ruta de las Pentosas

En el hepatocito llega a alcanzar un 35% del catabolismo total de la glucosa y por su conexión con la síntesis de ácidos grasos, esteroides y ácidos nucleicos tiene gran importancia en el tejido adiposo, los testículo la corteza suprarrenal, la glándula mamaria lactante, mientras que es nula en tejidos muy aerobios como el músculo esquelético y cardiaco.

Ciclo de la Urea

Tiene lugar en el hígado. La urea es el principal compuesto de la orina de los mamíferos (80% del total de compuestos). La primera reacción que interviene en la síntesis de urea, aunque no forma parte propiamente del ciclo es la síntesis de carbamil-fosfato a partir de amonio NH4 + y bicarbonato HCO3- con gasto de 2 ATP, y que tiene lugar en la mitocondria. La enzima que cataliza el proceso es la carbamil-fosfato sintetasa.

El siguiente paso es la unión del carbamil-fosfato al grupo lateral de un aminoácido no proteico, la ornitina, para dar lugar a citrulina (otro aminoácido no proteico). La citrulina sale al citoplasma mediante un transportador específico de la membrana interna mitocondrial, y allí en el citoplasma tiene lugar la incorporación del segundo nitrógeno al ciclo.

Compuestos Gluconeogénicos

GLUCONEOGÉNESIS Las células hepáticas principalmente, y también otras células (corteza renal) son capaces de sintetizar glucosa. Lo hacen para mantener la glucemia. Tras un periodo prolongado de ayuno o de déficit de carbohidratos en la dieta la gluconeogénesis producida en estos tejidos restablece los niveles de glucosa en sangre a partir de grasas y aminoácidos al 50%.

Muchas células utilizan la glucosa como sustrato preferente, células cerebrales, eritrocitos, medula suprarrenal, testículo, cristalino, córnea.. El cerebro consume 120 gr. diarios de glucosa y las cantidades en sangre son de 1 gr. por litro y las almacenadas en el hígado en forma de glucógeno aproximadamente 100 gr.

GLUCÓGENO//2 ATP//2 LACTATO//GLUCOSA//6 ATP//2 LACTATO

Las células hepáticas y en menor medida otras células poseen dos enzimas una de ellas mitocondrial, piruvato carboxilasa y otra citoplasmática, fosfoenolpiruvato carboxicinasa.

Vías de Formación y Utilización de Acetil CoA

Los acil-CoA de cadena larga tienen gran dificultad para atravesar la membrana interna de la mitocondria, necesitan un sistema de transporte que es la carnitina. La carnitina se encuentra en todos los tejidos pero es muy abundante en el músculo.

Este transporte es inhibido por malonil-CoA, metabolito intermediario de la lipogénesis que actúa de control para la β-oxidación. (no pueden funcionar a la vez lipogénesis = síntesis de ácidos grasos, y β-oxidación = degradación de ácidos grasos). Una vez dentro de la mitocondria sobre los acil-CoA actúan cuatro enzimas denominadas de forma general “oxidasas de ácidos grasos”.

Un acil-CoA saturado se degrada mediante una secuencia repetitiva de cuatro reacciones: oxidación ligada a FAD, hidratación, oxidación ligada al NAD y tiolisis por CoA. Como resultado la cadena del ácido graso se acorta en dos átomos de carbono liberándose en forma de acetil-CoA, y se genera FADH2 y NADH.

Estos coenzimas reducidos descargan sus electrones en la cadena de transporte electrónico y el acetil-CoA se oxida completamente en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, con un aprovechamiento energético máximo, por ejemplo una molécula de palmítico rinde 129 moléculas de ATP.

Consecuencias de la Deficiencia de Carnitina Muscular

Cuando el contenido de carnitina muscular es bajo, los ácidos grasos del músculo no pueden entrar dentro de la mitocondria para ser oxidados. La β-oxidación es una fuente importante de energía para muchos tejidos incluido el muscular. Por ello esta deficiencia de carnitina produce una baja tolerancia al ejercicio, que intentan compensar con una utilización mayor de glucosa, lo que favorece la formación de glicerol-3-P para la esterificación de ácidos grasos que le llegan y que no pueden oxidar. Al mismo tiempo la inhibición de la β-oxidación y la formación de citrato a partir de glucosa favorecen la síntesis de ácidos grasos por lo que se acumulan triglicéridos en el músculo.

Influencia del Exceso de Glucosa en la Formación de Cuerpos Cetónicos

Cuando aumenta la gluconeogénesis, disminuye la concentración mitocondrial de oxalacetato, ya que este es canalizado al citoplasma hacia la gluconeogénesis. Dicha disminución de oxalacetato inhibe la síntesis de citrato, y se impide la entrada en el ciclo del ácido cítrico del acetil-CoA derivado de la β-oxidación de los ácidos grasos, por lo que se favorece su utilización para la formación de cuerpos cetónicos.

Causas de la Formación de Cuerpos Cetónicos

Los ácidos grasos se degradan completamente mediante la β-oxidación, pero existe también la posibilidad de degradarlos parcialmente en una vía derivada de la β-oxidación en la que se forman compuestos que no se oxidan totalmente en la célula donde se sintetizan sino que salen a la circulación para ser utilizados en otros lugares del organismo.

Estos compuestos se denominan cuerpos cetónicos y son el acetoacetato y el 3-hidroxibutirato. La acetona es considerada como un cuerpo cetónico y se forma espontáneamente por descarboxilación de acetoacetato cuando los niveles de este son muy altos en la sangre. La acetona posee una alta presión de vapor, por lo que es eliminada en forma gaseosa por los pulmones, produciendo un olor a fruta característico en el aliento.

Los cuerpos cetónicos se forman en el hígado, aunque también en otros tejidos como el riñón. Tiene lugar dentro de la mitocondria y se inicia a partir de acetil-CoA o acetoacetil-CoA que son productos de la β-oxidación. Dada la íntima asociación entre las dos vías, su regulación se realiza de forma simultánea: una activación de la β-oxidación va asociada normalmente a un incremento en la producción de cuerpos cetónicos.

Tejidos que Utilizan los Cuerpos Cetónicos

El hígado carece de enzimas para metabolizar el acetoacetato y el 3-hidroxibutirato, por lo que difunden a la sangre y son captados por otros tejidos. Estos compuestos son moléculas importantes en el metabolismo energético: son combustibles normales en el metabolismo aeróbico y son desde el punto de vista cuantitativo muy importantes como fuente de energía.

El músculo cardiaco y la corteza renal utilizan acetoacetato con preferencia a la glucosa. En situaciones de ayuno o en la diabetes el cerebro cuyo combustible principal es la glucosa también se adapta a la utilización de acetoacetato como fuente de energía.

Regulación de la Formación de Cuerpos Cetónicos

Los cuerpos cetónicos se forman en el hígado, aunque también en otros tejidos como el riñón. Tiene lugar dentro de la mitocondria y se inicia a partir de acetil-CoA o acetoacetil-CoA que son productos de la β-oxidación. Dada la íntima asociación entre las dos vías, su regulación se realiza de forma simultánea: una activación de la β-oxidación va asociada normalmente a un incremento en la producción de cuerpos cetónicos.

Estas dos vías pueden regularse según la disponibilidad de su sustrato, los ácidos grasos, estos llegan al hígado de la lipólisis del tejido adiposo, por tanto un incremento de la lipólisis, favorece un incremento de la β-oxidación y de la cetogénesis. Sin embargo esto no ocurre así siempre, ya que los ácidos grasos pueden ser esterificados para la síntesis de triglicéridos hepáticos y ser incluidos en las VLDL, que vuelven a la circulación. Este proceso depende entre otros factores, de la disponibilidad de glicerol-3-fosfato que esterifica los acil-CoA, impidiendo su entrada a la mitocondria para su oxidación.

Otro factor que controla la entrada de ácidos grasosos dentro de las mitocondrias es la enzima acil-carnitina transferasa I, cuya actividad se inhibe por malonil-CoA intermediario de la lipogénesis.

Influencia del Aumento de Azúcares en la Dieta en la Síntesis de Lípidos

El defecto metabólico que ocurre en los individuos diabéticos es un aumento en los niveles plasmáticos de glucosa, como consecuencia de una disminución de la captación de glucosa por los tejidos y de un aumento de su producción (gluconeogénesis activada).

La menor disponibilidad de glucosa hace que la lipólisis del tejido adiposo se active, inducida por hormonas lipolíticas como glucagón. Como consecuencia aumenta la llegada de ácidos grasos libres al hígado que se oxidan en la β-oxidación. El acetil-CoA formado debería acoplarse con el oxalacetato para ser oxidado en el ciclo de Krebs, pero en la diabetes la gluconeogénesis está activada y el oxalacetato esta siendo canalizado al citoplasma para dicha vía.

El acetil-CoA ante la imposibilidad de introducirse en el ciclo de Krebs se deriva hacia la síntesis de acetoacetato, 3-hidroxibutiraro y acetona.

Origen de los Grupos Amino en la Molécula de Urea

El metabolismo de los aminoácidos suele iniciarse con la pérdida del grupo amino o desaminación. Este proceso ocurre en dos etapas:

1. El grupo amino es transferido a un α-cetoácido por la acción de una transaminasa específica para cada aminoácido.
2. El grupo amino del aminoácido que se ha formado en la primera reacción se pierde en un proceso denominado desaminación oxidativa, en el cual se vuelve a recuperar el α -cetoácido y se produce un ion amonio NH4. El amonio es un fuerte tóxico para la célula y debe ser eliminado.

En el hombre el amoniaco se elimina en forma de urea, pero previamente para evitar la acumulación en forma libre del amoniaco en los tejidos, existe en el músculo, riñón, intestino y cerebro unos mecanismos que captan el amoniaco e impiden que las concentraciones se eleven peligrosamente. Esto se hace de dos formas:

• El glutamato se trasforma en glutamina, y esta donará el grupo amino al ciclo de la urea donde será eliminado.
• El glutamato vuelve a transformarse en α-cetoácido por acción de transaminasas que convierten el piruvato en alanina y el oxalacetato en aspartato.

Es decir se produce una eliminación de glutamato, piruvato y oxalacetato dando lugar a glutamina, aspartato y alanina que se exportan al hígado. El aspartato entra directamente en el ciclo de la urea y la glutamina y alanina ceden el grupo amino también a este ciclo.

Relación entre el Ciclo de la Urea y el Ciclo de Krebs

El ciclo de la urea es un proceso costoso para la célula desde el punto de vista energético, pero es la vía de eliminación de una sustancia altamente tóxica.

El esqueleto carbonado de los aminoácidos que queda después de su desaminación se metaboliza mediante reacciones específicas que desembocan en moléculas del ciclo de Krebs o bien del metabolismo intermediario (por ejemplo en Acetil CoA).

Teniendo en cuenta que algunos intermediarios del ciclo de Krebs son gluconeogénicos (Síntesis de glucosa), los aminoácidos que terminan en el ciclo de Krebs o en piruvato se consideran también gluconeogénico y son por ejemplo alanina y serina. Mientras que leucina y lisina al degradarse a Acetil CoA se clasifican como cetogénicos.