Definición

La miastenia gravis es un trastorno autoinmune de la transmisión neuromuscular que involucra la producción de autoanticuerpos dirigidos contra receptores músculo-esqueléticos. En la gran mayoría de los casos, estos receptores son de acetilcolina, pero en algunos otros, se trata de componentes no acetilcolina de la placa muscular postsináptica, como el receptor músculo-específico tirosina cinasa (MuSK)¹.

Epidemiología

La miastenia gravis es un padecimiento relativamente poco común, aunque la prevalencia ha aumentado quizá debido a la mejoría en el diagnóstico de la enfermedad y el aumento de la longevidad de la población. En Estados Unidos, la prevalencia de miastenia gravis es, aproximadamente, de 20 casos por cada 100,000 habitantes.² La incidencia varía ampliamente de 1.7 a 10.4 por millón, dependiendo del lugar del reporte; en países como España se han reportado hasta 21 casos por millón. Los síntomas pueden empezar a cualquier edad, con un pico en mujeres en la segunda y tercera décadas de la vida, mientras que el pico en varones ocurre en la quinta y sexta décadas.² Se asocia con enfermedades autoinmunes como: artritis reumatoide, lupus y anemia perniciosa, que las padecen, aproximadamente, 5% de los pacientes. La enfermedad tiroidea ocurre en cerca de 10%, a veces asociada con anticuerpos antitiroideos. Alrededor de 10 a 15% de los pacientes con miastenia gravis tienen un timoma, mientras que la hiperplasia linfoide del timo con proliferación de los centros germinales ocurre en 50 a 70% de los casos.

Presentación Clínica

La característica de la miastenia gravis es la fluctuación o la debilidad fatigable. Los pacientes advierten que su debilidad fluctúa de un día a otro o, incluso, de una hora a otra, empeorando con la actividad y mejorando con el reposo. La debilidad ocular es la manifestación inicial más común, la padece 50% de los pacientes (25% en forma inicial con diplopía y 25% con ptosis); la progresión hacia la debilidad generalizada en estos casos suele ocurrir en el trascurso de los dos años posteriores al inicio de la enfermedad. Los síntomas de presentación son bulbares (disartria o disfagia) en 10% de los casos, debilidad en las piernas (trastorno de la marcha) en 10% y debilidad generalizada en 10%. La insuficiencia respiratoria es el síntoma de presentación en 1% de los casos. Los pacientes suelen quejarse de los síntomas de disfunción muscular focal, como diplopía, ptosis, disartria, disfagia, incapacidad para trabajar con los brazos elevados por encima de la cabeza, o trastornos de la marcha. En contraste, los pacientes no suelen quejarse de debilidad generalizada, somnolencia o dolor muscular. Los síntomas tienden a empeorar durante el trascurso del día. Diversos factores pueden precipitar o agravar la debilidad: estrés físico o emocional, infección o exposición a medicamentos que afectan la transmisión neuromuscular, como los bloqueadores neuromusculares peri-operatorios, aminoglucósidos, quinina, quinidina, toxina botulínica, ciprofloxacino, telitromicina y estatinas (Cuadro 1).

Clasificación

Las diferencias en la presentación clínica, la edad de inicio, el perfil inmunológico y la presencia o ausencia de afectación tímica permiten la clasificación de la miastenia gravis en varios subtipos (Cuadro 2).

Miastenia gravis generalizada

Puede dividirse en: inicio temprano y tardío.

Inicio temprano (antes de los 40 años)

Más frecuente en mujeres con anticuerpos anti-acetilcolina e hiperplasia de timo. Pueden coexistir otras enfermedades autoinmunes, sobre todo tiroideas.

Inicio tardío (mayor a los 40 años)

Suelen tener histología tímica normal o atrofia de esta glándula. Puede manifestarse con debilidad ocular o generalizada, pero frecuentemente con mayor severidad, comparada con los casos de inicio temprano y son excepcionales las remisiones espontáneas. Además de los anticuerpos anti-acetilcolina, frecuentemente coexisten anticuerpos para proteínas de músculo estriado, como tinina y el receptor rianodino. La existencia de estos anticuerpos se ha asociado con debilidad más severa, generalizada o predominantemente orofaríngea y crisis miasténicas frecuentes.

Miastenia gravis asociada a timoma

Alrededor de 10-15% de los pacientes con miastenia gravis tienen timoma. Esta variable es igual de frecuente en hombres que en mujeres, y puede ocurrir a cualquier edad, con un pico de presentación a los 50 años de edad. Las manifestaciones clínicas tienden a ser más severas que en los pacientes sin timoma, comúnmente con debilidad progresiva orofaríngea y generalizada. Sin embargo, el pronóstico a largo plazo es similar que para los de inicio tardío sin timoma. Con raras excepciones, los pacientes con miastenia gravis y timoma tienen títulos elevados de anticuerpos anti-acetilcolina, y casi siempre también anticuerpos contra tinina. Pueden existir anticuerpos paraneoplásicos adicionales (y sus síndromes relacionados).

Cuadro 1. Fármacos que pueden exacerbar la miastenia gravis

• D- penicilamina
• Bloqueadores de los canales de calcio
• Telitromicina
• Beta bloqueadores
• Curare y fármacos relacionados
• Litio
• Toxina botulínica
• Agentes de contraste yodados
• Aminoglucósidos
• Estatinas
• Macrólidos
• Interferón alfa
• Fluoroquinolonas
• Sales de magnesio (magnesio intravenoso)
• Quinina, quinidina, procainamida

Anticuerpos MuSK

Alrededor de 15% de los pacientes con miastenia gravis generalizada carece de anticuerpos anti-acetilcolina; en 40% de estos pacientes se encuentran anticuerpos anti-MuSK, otras proteínas postsinápticas. Aunque estos pacientes pueden tener presentaciones similares a las de los pacientes con anti-acetilcolina, es común que tengan hallazgos clínicos atípicos, como debilidad selectiva facial, bulbar, o en los músculos respiratorios o del cuello y atrofia muscular marcada, ocasionalmente con relativa poca afectación de los músculos oculares. Las crisis respiratorias son más comunes que en la enfermedad generalizada con anti-acetilcolina positivos. La debilidad puede involucrar músculos que no suelen ser sintomáticos en la miastenia gravis, como los paraespinales y los esofágicos superiores.³ También se ha reportado hipersensibilidad, falta de respuesta o aún empeoramiento clínico con los agentes anticolinesterasa. El inicio de la enfermedad suele ser más temprano y predomina en el sexo femenino. La histología del timo casi siempre es normal.

Miastenia gravis seronegativa

Los pacientes con miastenia gravis carentes de anticuerpos anti-acetilcolina y otros anticuerpos son clínicamente heterogéneos y pueden tener enfermedad puramente ocular, generalizada leve o generalizada severa. Algunos pacientes

Cuadro 2. Subtipos clínicos de miastenia gravis

Modificado de: Merggioli M, Sanders D. Lancet Neurol 2009; 8:475-490

pueden tener anticuerpos anti-acetilcolina de baja afinidad que no son detectados con las pruebas actualmente disponibles. Estos pacientes son, sobre todo, indistinguibles de quienes padecen miastenia gravis anti-acetilcolina positivos, en términos de hallazgos clínicos, respuesta al tratamiento farmacológico y aún anormalidades en el timo en algunos casos.

Miastenia gravis ocular

Es la debilidad miasténica que permanece limitada a los músculos oculares, y representa 17% de los casos de miastenia gravis en poblaciones caucásicas y 58% en la población asiática, con predominio en niños. Si la debilidad permanece limitada a los músculos oculares después de dos años, hay 90% de posibilidad de que la enfermedad no se generalice. Más de 50% de los pacientes con miastenia gravis ocular tienen anticuerpos anti-acetilcolina; sin embargo, los títulos elevados de anticuerpos no necesariamente predicen la generalización. Los anticuerpos anti-MuSK pocas veces se encuentran en la miastenia gravis ocular.

Fisiopatología

Se desconoce el origen preciso de la respuesta autoinmune en la miastenia gravis, pero las anormalidades en el timo (hiperplasia y neoplasia) juegan un papel importante en los pacientes con anticuerpos anti-receptores de acetilcolina, además de cierta predisposición genética. La unión neuromuscular tiene tres componentes básicos: 1) el nervio presináptico, donde se sintetiza la acetilcolina, almacena y libera; 2) el espacio sináptico y 3) la membrana muscular postsináptica, que contiene los acetilcolina-R y la enzima acetilcolinesterasa. En la miastenia gravis, la pérdida de los acetilcolina-R funcionales da como resultado la disminución de la amplitud de la placa terminal que cae debajo del umbral requerido para la generación del potencial de acción de la fibra muscular durante las despolarizaciones nerviosas repetitivas, dando como resultado una falla en la transmisión neuromuscular. Los hallazgos más consistentes son la asociación de HLA-DR3 y alelos B88 con la miastenia gravis de inicio temprano e hiperplasia de timo. No se han encontrado vínculos genéticos claros para la miastenia gravis con timoma, pero los pacientes con timoma y perfiles genéticos particulares tienen mayor riesgo de padecer miastenia gravis. También se ha encontrado una asociación entre DR14-DQ5 y pacientes con autoanticuerpos anti-MuSK.

Diagnóstico

El diagnóstico debe basarse en los antecedentes de debilidad fluctuante, con hallazgos que lo corroboran durante la exploración. Existen diversas formas de validar o confirmar el diagnóstico clínico.

Prueba de Edrofonio (Tensilon)

El cloruro de edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa de acción corta, que prolonga la duración de la acción de la acetilcolina en la unión neuromuscular, aumenta la amplitud y la duración del potencial en la placa terminal. Para realizar la prueba deben escogerse uno o dos músculos con debilidad. La ptosis, la mirada desconjugada y otros déficits craneales suelen ser los puntos más fehacientes. La prueba debe realizarse en un sitio donde la hipotensión, síncope o falla respiratoria puedan atenderse porque los pacientes, ocasionalmente, se descompensan durante la prueba. Debe contarse con una vía disponible para administración de medicamentos intravenosos y una dosis de 0.4 mg de atropina para aplicarla en casos de bradicardia o efectos adversos gastrointestinales extremos. El edrofonio (10 mg = 1 ml) se carga en una jeringa y se administra 1 mg (0.1 ml) como dosis de prueba; si no sobrevienen efectos adversos después de un minuto, se administran otros 3 mg. Muchos pacientes con miastenia gravis mostrarán mejoría en los siguientes 30 a 60 segundos de haberles administrado los 4 mg iniciales, momento en el que la prueba puede detenerse. Si después de un minuto no hay mejoría, se administran otros 3 mg y si aún no hay respuesta, un minuto después se administran los timos 3 mg. Si el paciente muestra signos o síntomas muscarínicos en cualquier momento de la prueba (diaforesis, sialorrea, síntomas gastrointestinales), puede asumirse que se ha administrado suficiente edrofonio para observar mejoría en la fuerza y la prueba puede detenerse. La sensibilidad de esta prueba es de 70-95% para la enfermedad generalizada, y su especificidad es difícil de determinar, ya que ha sido reportada positiva en otros trastornos neuromusculares, como el síndrome de Eaton Lambert, botulismo, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de neurona motora y lesiones cerebrales y del seno cavernoso. La prueba con hielo es una prueba no farmacológica que se realiza colocando hielo sobre la superficie ocular durante 2-5 minutos, con disminución de la ptosis. Contraindicada.

Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (Anti-AcetilcolinaR)

Estos anticuerpos se encuentran en aproximadamente 80-90% de los pacientes con miastenia (50% de los pacientes con miastenia gravis ocular pura, 80% con miastenia gravis generalizada moderada y 90% con miastenia gravis generalizada moderada a severa, as. La especificidad de la prueba no es muy clara, pero los falsos positivos son extremadamente raros en laboratorios confiables.

Anticuerpos anti-tirocinasa músculo específicos (MuSK)

Se han encontrado hasta en 40-70% de los pacientes con miastenia gravis seronegativos para anti-acetilcolinaR. Los hallazgos clínicos pueden diferir de los que presentan los pacientes sin MuSK. Los pacientes tienden a ser mujeres más jóvenes (menores de 40 años) y tienen menos posibilidad de resultados con la prueba de edrofonio. No se ha observado asociación con timoma o cualquier otra afección del timo.

Anticuerpos antiestriado

También llamados anticuerpos anti-músculo esquelético, reconocen a las proteínas musculares citoplasmáticas (tinina, miosina, actina y receptores rianodina). Se han detectado en aproximadamente 20% de los pacientes con miastenia gravis y en cerca de 70 a 80% de los pacientes con miastenia gravis y timoma, e incluso en algunos pacientes con timoma sin miastenia gravis.

Electrofisiología

En trastornos de la placa neuromuscular, tasas bajas de estimulación nerviosa repetitiva (2-5 Hz), producen disminución progresiva en la amplitud del componente muscular del potencial de acción, con sensibilidad variable dependiendo del número y del tipo de músculos seleccionados para el estudio y de varias maniobras provocativas. La electromiografía de fibra única es una técnica altamente especializada, por lo general la tienen los centros académicos, con una sensibilidad de 95-99% cuando se realiza en los músculos apropiados; sin embargo, con menos especificidad, porque los resultados anormales en esta prueba son comunes en otras afecciones neuromusculares, incluidas la enfermedad de neurona motora, neuropatía periférica y miopatías. En contraste, los anticuerpos para acetilcolinaR y los anticuerpos anti-MuSK no se encuentran en pacientes sin miastenia gravis.

Pruebas complementarias

La tomografía axial computada o la imagen de resonancia magnética de tórax deben realizarse en todos los pacientes con miastenia gravis confirmada para excluir la posibilidad de timoma. El contraste ionizado debe usarse con precaución porque puede exacerbar la debilidad miasténica. La miastenia gravis frecuentemente coexiste con enfermedad tiroidea, por lo que se recomienda obtener pruebas de función tiroidea al momento del diagnóstico. Antes del inicio del tratamiento inmunosupresor, se recomienda descartar tuberculosis.

Tratamiento

El tratamiento de la miastenia gravis puede dividirse en: 1) sintomático, que incluye básicamente a los inhibidores de colinesterasa, 2) terapia a corto plazo (plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa), y 3) terapia a largo plazo (prednisona, azatioprina, micofenolato, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida, rituximab), lo cual se resume en el cuadro 2.

Inhibidores de la colinesterasa

Los inhibidores de la colinesterasa son seguros, efectivos, y la primera línea de tratamiento en todos los pacientes.⁴ La inhibición de la acetilcolinesterasa (acetilcolina E) reduce la hidrólisis de la acetilcolina, incrementando la acumulación de acetilcolina en la membrana postsináptica. Los efectos secundarios son básicamente muscarínicos: cólicos, diarrea, sialorrea, lagrimeo, diaforesis y, en casos severos, bradicardia. Una complicación potencial del uso excesivo de inhibidores de la colinesterasa es la debilidad músculo-esquelética (debilidad colinérgica), debido al bloqueo de la despolarización neuromuscular. La piridostigmina (Mestinon) es el inhibidor de la colinesterasa más ampliamente utilizado por sus menores efectos secundarios muscarínicos. El inicio del efecto es a los 15 a 30 minutos, en una dosis por vía oral, con efecto pico dentro de 1 o 2 horas y disminución gradual a las 3 a 4 horas posteriores a la dosis. Los beneficios óptimos suelen ocurrir con una dosis de 60 mg cada cuatro horas. La piridostigmina tiene presentaciones en forma de tabletas, jarabe (útil en niños

Cuadro 2. Opciones de tratamiento para miastenia gravis

Modificado de: Merggioli M, Sanders D.

La neostigmina (Prostigmina) tiene una duración discretamente más corta en su acción y efectos secundarios muscarínicos discretamente mayores. En pacientes con efectos secundarios muscarínicos intolerables a las dosis requeridas de inhibidores de la colinesterasa, puede utilizarse un anticolinérgico concomitante, como el sulfato de atropina (0.4 mg-0.5 mg vía oral) o glicopirrolato (1-2 mg vía oral) de acuerdo con los requerimientos o con cada dosis del inhibidor de la colinesterasa. Los inhibidores de la colinesterasa raramente inducen un alivio completo o sostenido de los síntomas de la miastenia, pero pueden ser suficientes para el tratamiento adecuado en ciertos pacientes con enfermedad leve no progresiva o puramente ocular. Lo común es que se remuevan de 2 a 3 litros de plasma diariamente o tres veces por semana hasta la mejoría del paciente (por lo general, 3 a 5 recambios). La mejoría inicia después de los primeros recambios, la máxima se alcanza a las 2-3 semanas. La mejoría es de moderada a marcada en casi todos los pacientes, pero casi siempre recaen después de 4 a 8 semanas, por la reacumulación de anticuerpos patológicos. Las complicaciones de la plasmaféresis incluyen: hipotensión, bradicardia, La IGIV tiene las mismas indicaciones que el recambio plasmático: enfermedad rápidamente progresiva y preparación preoperatoria; se ha sugerido también su indicación en pacientes con miastenia gravis severa con respuesta fallida a las dosis máximas toleradas de corticoesteroides o inmunosupresores. La dosis usual es de 1-2 g/kg dividido en cinco días consecutivos (0.4 g/kg/día), aunque hay diferentes presentaciones en el mercado con formas distintas de administración. Los pacientes comúnmente se hospitalizan para iniciar la terapia, debido al riesgo de exacerbación temprana. Para pacientes con miastenia gravis severa, es mejor iniciar con dosis altas de prednisona: 60 a 80 mg/día por vía oral (0.75-1.0 mg/g de peso/día); cuando ocurre la remisión, usualmente después de 4-16 semanas, la dosis debe ser gradualmente reducida hasta la mínima dosis efectiva, hasta suspenderlo o continuarlo a dosis bajas por muchos años. En los casos leves, pueden utilizarse inhibidores de la colinesterasa para manejar este empeoramiento; en pacientes con afectación orofaríngea o respiratoria se puede ofrecer plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa antes de iniciar la prednisona para prevenir o reducir la severidad de la exacerbación inducida por esteroides, as. La mejoría comienza de forma tan temprana como a las 12 horas y tan tardía como 60 días después del inicio de la prednisona, pero casi siempre el paciente comienza a mejorar dentro de la primera o segunda semana. La mejoría máxima ocurre, aproximadamente, a los 9 meses. Mientras muchos pacientes pueden ser gradualmente destetados de los esteroides y mantener su respuesta, la mayoría no lo logra, estos pacientes requieren una dosis mínima (5-30 mg en días alternos) para mantener su mejoría. Las complicaciones con dosis altas a largo plazo de prednisona incluyen: fascies cushinoide, hipertensión, osteoporosis, cataratas, necrosis aséptica y otros efectos bien conocidos. Un régimen alternativo de prednidsona puede ser iniciar con una dosis baja en días alternos, con aumento gradual con el fin de evitar la exacerbación temprana. Los pacientes reciben 10-25 mg de prednisona en días alternos, con incremento de 12.5 mg cada tercer dosis (aproximadamente cada quinto día) hasta una dosis máxima de 100 mg en días alternos o hasta que ocurra mejoría suficiente, después de Los efectos secundarios son poco frecuentes, incluyen intolerancia gastrointestinal y alteraciones hepáticas y hematológicas, por lo que se sugiere una monitorización mensual de la biometría hemática y pruebas de función hepática. El tacrolimus tiene un mecanismo de acción similar al de la ciclosporina, con aparentemente menos efecto nefrotóxico que ésta; se ha propuesto su beneficio potencial en la miastenia gravis de difícil control en diversos estudios, a dosis de 3-5 mg/día. En algunos pacientes con miastenia gravis resistente o con efectos secundarios intolerables a los corticoesteroides en combinación con los inmunosupresores previamente mencionados se ha utilizado la ciclofosfamida y el rituximab, aunque se necesitan más estudios para avalar los resultados.

Timectomía

La relación entre miastenia gravis y la patología tímica, incluido el timoma, es bien conocida. Aproximadamente 10-15% de los pacientes con miastenia gravis tienen timoma, y 70% adicional hiperplasia de timo. La mayoría de los pacientes con miastenia gravis desarrollan progresión de los síntomas clínicos durante los 2 o 3 años iniciales.