DEPRESIÓN PROPAGADA: Migraña

La migraña se produce por un fenómeno a nivel de la corteza cerebral llamado depresión propagada, donde hay un incremento de la excitabilidad y después una depresión de la actividad neuronal. Al mismo tiempo, hay una gran salida de K+ de las neuronas. La depresión propagada tiene una velocidad de propagación de 2-3mm/min, es decir, que es muy lenta, a diferencia de la propagación de un potencial de acción. Generalmente se consiguen unos 8-10mm2 de corteza deprimidos al mismo tiempo y esto es lo que produce el pródromo de la migraña. Hay veces que este fenómeno se produce en áreas de la corteza conocidas como áreas silentes, en las cuales el paciente no tiene pródromo. Las capas superiores e inferiores de la corteza están desfasadas en varios segundos. Puede haber actividad paroxística precediendo al potencial negativo. El principal problema en el pródromo es que existe una reducción focal del flujo sanguíneo que se propaga acompañando al potencial negativo, que alcanza hasta un 50% de reducción del FSC. Esto ha hecho que la American Heart Association haya puesto a la migraña como factor de riesgo de enfermedad cerebrovascular, sobretodo en pacientes que se encuentran en áreas de penumbra isquémica. Esto se va propagando de manera concéntrica.

MIGRAÑA Y ECV

Cuando se propone a la migraña para factor de riesgo para encefalopatía vascular está basado en que se produce una inestabilidad del tono vascular que genera isquemia a repetición y aumenta la hiperexcitabilidad neuronal que favorece la liberación de sustancias vasoactivas que aumentan aún más la inestabilidad del tono vascular. Las isquemias a repetición favorece la aparición de áreas de penumbra isquémica y de ACV isquémico. Varias pacientes pueden hacer un ACV isquémico cuando se les administra estrógenos, ya que esto favorece la aparición de crisis de migraña. También se han visto ACV isquémico en las migrañas producidas durante la menopausia, porque son mujeres que pueden tener factores de riesgo como la hipertensión con áreas de penumbra isquémica y se produce el ACV.

MIGRAÑA

En condiciones normales el Mg controla la actividad de los receptores glutamatérgicos. En el paciente migrañoso hay una disminución intracelular de Mg, que es más notable durante las crisis, lo que produce hiperexcitabilidad neuronal. La disminución del Mg induce la aparición de la depresión propagada. La administración de ácido glutámico en estos pacientes, aumenta la sensibilidad a la depresión propagada. Hay una despolarización focal espontánea con propagación limitada, lo cual es una manifestación de hiperexcitabilidad neuronal central. La actividad paroxística inicial depende de la activación de receptores NMDA por un incremento en la liberación de glutamato y esto es controlado por diversos genes. Los vasos meníngeos dilatados producen activación de receptores nociceptivos que activan la rama oftálmica del trigémino y de allí la señal viaja hacia el núcleo ventral posterior del tálamo contralateral y la corteza somatosensorial. Como mecanismo compensatorio a la reducción del flujo, se produce un aumento de FSC global (no localmente), lo que produce la dilatación de los vasos meníngeos. Las vías pasa por el núcleo caudado y a partir de éste se producen activación autonómica que puede verse acompañada con náuseas y vómitos. Entonces vemos que la parte más desagradable de la migraña es cuando se produce esta vasodilatación y genera la cefalea, pero la parte más riesgosa de la migraña es el pródromo, cuando hay una disminución del FSC.

CARAC FUNCIONALES DE FOCO EPILE

Hay disminución del Calcio en los canales de sodio precediendo a la actividad ictal. Si disminuye el calcio de los canales de sodio, éste entra mucho más y se despolariza más rápido las membranas, esto determina que las neuronas de los focos epilépticos siempre estén parcialmente despolarizadas. 2. Incremento de la producción de glutamato, aspartato y glicina. 3. Disminución de la liberación de GABA y se produce un fenómenos que se denomina Transformación excitatoria del GABA, principalmente en las epilepsias del lóbulo temporal de larga data. En condiciones fisiológicas, cuando el GABA se une a la membrana post sináptica se produce un aumento de la conductancia para el Cl- y para el K+ lo que hiperpolariza la membrana, pero en la transformación excitatoria del GABA, cuando éste se une a la membrana post sináptica se produce un aumento en la conductancia para el Na+, en lugar del Cl- y K+. 4. Disminución de la conductancia del K+ de la dendrita apical de la corteza, lo que favorece la propagación retrógrada de potencial de acción e incrementa la excitabilidad cortical. El potencial de axón no se propaga en el soma y hacia la dendritas apicales en las pirámides de la corteza porque el potencial de reposo es alto con gran conductancia de K+ entonces no hay manera de que se propague el potencial de acción, sin embargo en los epilépticos, la dendrita apical las neuronas piramidales tiene una disminución de la conductancia del K+, entonces hay una despolarización de esas dendritas apicales y se favorece la propagación de la crisis en la corteza cerebral. 5. DESPLAZAMIENTO DESPOLARIZANTE PAROXÍSTICO (DDP) Cuando se produce una despolarización mantenida, se favorece la presentación muchos potenciales de acción. Esta despolarización mantenida de los grupos neuronales es lo que se conoce como desplazamiento despolarizante paroxístico de las neuronas. 6. Los focos paroxísticos tienen una DESPOLARIZACIÓN PARCIAL CRÓNICA, entonces, después del DDP, se produce una hiperpolarización, que sería protectora ya que limita la duración de las crisis con aumento de la conductancia para el Cl-. 7. En las neuronas involucradas en las crisis epiléptica hay un Aumento de 2-3 veces de la utilización de la glucosa, porque si son neuronas que están parcialmente despolarizadas, ↓ Ca++ de los canales de Na precediendo las actividad ictal ↑ De la producción de Glutamato, Aspartato y Glicina ↓ Liberación de GABA- Transformación excitatoria del GABA ↓ Conductancia de K+ de la dendrita apical de la corteza ↑ utilización de la glucosa, lo que favorece la deplección neuronal de glucosa ↓De la producción de la citocromo oxidasa ↓ De la eficiencia del ciclo de Krebs Requerimientos elevados de energía Neuronas perifocales con hiperpolarización variable Desaferentacion neuronal parcial Pérdida neuronal progresiva tiene un incremento de la activad de la bamba Na/KATPasa para sacar constantemente el Na+, por ende tienen una utilización mayor de la glucosa, lo que favorece la depleccion neuronal de glucosa. 8. Además, en estas neuronas hay disminución de la producción de la citocromo oxidasa. Esta citocromo oxidasa reduce el 80% del oxígenos consumido por la neurona sin producir radicales libres, por ende, estos son grupos neuronales que acumulan muchos radicales libres. 9. Disminución de la eficiencia del ciclo de Krebs, lo que trae una disminución en la producción de ATP. Posteriormente, las neuronas tienen incapacidad de sacar el Na+ y de mantenerse despolarizadas y tienden a edematizarse con mayor frecuencia. 10.Requerimientos elevados de energía para mantener la homeostasis, por lo tanto los riesgo de hipoxia-isquemia son altos, principalmente si se repiten mucho las crisis. 11.Hay Neuronas perifocales con hiperpolarización variable. 12. También hay desaferentación neuronal parcial, por la muerte neuronal, ya que todos los procesos se repiten constantemente favorecen hipoxia- isquemia. 13. Todo lleva a una pérdida neuronal progresiva

CONSECUENCIAS POST-ICTALES

– Consecuencias post ictales de una crisis tónico clónica generalizada – Acidosis láctica sistémica – Disminución de la PO2 s e incremento de la PCO2 producidos por el espasmo respiratorio y la actividad muscular excesiva. – Acumulación de Ca++ intracelular. – Aumento de la frecuencia cardíaca. – Aumento de la presión arterial. – Aumento de la presión del LRC – Inhibición post ictal que produce cuadro confusional. – Lesión neuronal que puede acarrear trastornos cognitivos y deterioro de la actividad nerviosa superior. – Gran entrada de Ca al citoplasma de la neurona que se ve favorecido por las condiciones de hipoxia. – La hipoxia favorece la liberación de Oxido Nítrico Sintetasa, la formación de NO y de Peroxinitritos. – La NO Sintetasa y el NO favorecen la entrada de Ca al núcleo de la neurona por modificación de las proteínas de los receptores nucleares IP3 (inositol trifosfato) e IP4 (inositol tetrafosfato), lo produce trastornos de la síntesis de muchas sustancias a nivel de la neurona – El aumento excesivo del Ca endonuclear inicia la activación de endonucleasas de Ca-Mg, cinasas de Ca-calmodulina y proteínas de unión rápida al Ca. – La activación de estos factores participa en la activación de genes proapoptóticos y activación de la cascada de las caspasas que finalmente produce fragmentación del DNA con muerte neuronal por apoptosis. La caspasa 3 constituye un mediador importante de esta cascada de apoptosis. – Esto es particularmente importante en el recién nacido por la sensibilidad a la hipoxia. HALLAZGOS FISIOPATOLÓGICOS EN EPILEPSIA: ESCLEROSIS MESIAL TEMPORAL – Caracterizada por la reinervación de las neuronas granulares del giro dentado por las fibras musgosas y la muerte neuronal en el hilus (portadores de somatostatina y neuropéptido Y), en zonas CA3 y CA1 y en las  capas superficiales de la corteza entorrinal. La reinervación o sprouting parece no guardar relación con la epileptogénesis, por lo que se ha sugerido que es una consecuencia (más que una causa) de las crisis. – La reinervación de las fibras musgosas (glu) produce una amplificación de las descargas epilépticas y disminución de la post hiperpolarización. – Hay una pérdida de función de los receptores metabotrópicos que actúan presinapticamente sobre el control de la liberación de glutamato DISPLASIAS CORTICALES FOCALES – Son desorganizaciones laminares. Sabemos por embriología, que existe una migración de la neuronas para formar las capas de la corteza y cuando esta migración no se produce ordenadamente, en algunas zonas de la corteza se producen las displasias corticales 

– Esta desorganización neuronal produce y pueden ser focos epilépticos. Si son pequeños es posible removerlos, si la epilepsia es muy incontrolable, es decir, que si se controla con fármacos, no vale la pena realizar el procedimiento AREAS DE ETEROTOPIA GLIAL – Son formaciones gliales que no deberían de estar presente en la corteza.

HEMIPLEJIA:▪ El haz cortinuclear desciende por la rodilla de la cápsula interna, y todos los núcleos de los pares craneales reciben inervación bilateral a excepción del abducens, núcleo inferior del facial e hipogloso, que reciben únicamente fibras contralaterales. Debido a que esos tres nervios reciben sólo aferencias contralaterales, al lesionar la vía derecha los tres núcleos izquierdos no van a recibir inervación. Lo que sucede con el abducens es que el recto externo izqquierdo va a estar flácido porque no va a recibir inervación debido a que se afectó el núcleo del abducens izquierdo (porque no tiene inervación), entonces el globo ocular se desvía medialmente. En cuanto al facial lo que va a ocurrir es que va a existir una afectación solo del núcleo inferior izquierdo, entonces va a tener una parálisis facial central izquierda, el paciente pierde el surco nasolabial izquierda por flacidez de los músculos y la comisura labial se desvía a la derecha porque el músculo izquierdo está flácido mientras que el derecho mantiene su tono por lo que se desvía la comisura labial. En cuanto al hipogloso, la lengua se va a desviar a la izquierda (si es central la lengua NO lame la lesión) porque se va a afectar es el núcleo del hipogloso izquierdo, entonces los músculos de la lengua están insertados en la base y en el borde contralateral, por lo que si se afecta el lado izquierdo va a estar flácido es el lado izquierdo de la lengua, mientras que como el núcleo derecho está indemne entonces el músculo en el borde izquierdo mantiene su inervación y jala la lengua a ese lado. ▪ El sistema lemniscal (cordones posteriores), se origina en la médula espinal, se decusa en bulbo y asciende a la corteza cerebral por el brazo posterior de la cápsula interna. Debido a esto el paciente presentará pérdida de la sensibilidad profunda, del tacto epicrítico (discriminativo o ligero) y de la propiocepción (generando ataxia) contralateral a la lesión (en el caso del ejemplo, en el hemicuerpo izquierdo. ▪ La hemiplejia o parálisis es contralateral a la lesión (izquierda en el ejemplo) debido a que el sistema piramidal desciende y se decusa a nivel de bulbo, y la lesión es en cápsula interna mucho antes de la decusación, se fecta el lado contralateral. El paciente presenta parálisis debido a que las motoneuronas alfa, en las astas anteriores de la médula, quedan denervadas por afectación de la vía corticoespinal. 

▪ En los síntomas motores del paciente, va a presentar un síndrome de motoneurona superior con espasticidad (hipertonía de los músculos antigravitatorios), e hiperreflexia con abolición de los reflejos superficiales. La hipertonía (tipo espástica) se manifiesta con la extensión del miembro inferior y flexión del miembro superior y se produce debido a que la corteza motora primaria es la que se encarga de la estimulación de la formación reticular inhibitoria. Al no existir estimulación de ésta, no hay inhibición del tono, por lo que se produce la hipertonía. Además, las motoneuronas gamma de la formación reticular facilitatoria están activadas y predominan sobre las inhibitorias, que no están estimuladas, por lo que se produce contracción de las placas motrices que están en los husos neuromusculares, lo alargal y lo tensan ante cualquier estímulo y produce una gran respuesta, generando la hiperreflexia. El signo de Babisnki positivo, característico de las lesiones de motoneurona superior, se produce por predominio del haz vestíbuloespinal ante la lesión del haz corticoespinal. 

Demencias tipo Alzheimer: Es el deterioro cognitivo progresivo, de inicio gradual,que se presenta sin causas aparentes que puedan explicar este trastorno. Requerimiento diagnóstico histológicos clásicos: ❖ Pérdida neuronal progresiva ❖ Depósitos de sustancias amiloide. ❖ Haces neurofibrilares El diagnóstico clínico es presuntivo por exclusión. Diagnóstico definitivo: anteriormente era la necropsia. Barbara Jimenez De Boer – Kata Alaniz La edad de los pacientes dificulta el diagnóstico unicista,por la presencia de otros procesos patológicos(ejemplo: Diabete,HTA,dislipidemia,Covid) que se asocian a la aparición de trastornos cognitivos. No es posible eliminar el componente vascular en la enfermedad de Alzheimer. Puede tener una hemorragia cerebral, encefalopatías vasculares hipertensas,infarto cerebral,es por ello que ser unicista con esta enfermedad no es posible. Curso clínico de la demencia tipo Alzheimer: Fase 1: (2 años aprox) ❖ Disminución de la memoria reciente ❖ Disminución de la concentración ❖ Dificultad visuo-espaciales. ❖ Agnosia izquierda-derecha ❖ Trastornos de la orientación espacial Fase 2: (2 años aprox) ❖ Síntomas atribuibles al lóbulo parietal:agnosia,dispraxia. ❖ Respuesta extensora plantar ❖ Debilidad muscular facial Fase 3: (1 año duración) ❖ Deterioro del lenguaje ❖ Apatía marcada ❖ Desorientación en persona ⇒ ❖ Incontinencia ❖ Convulsiones ❖ Trastornos de la marcha ❖ Alteración del tono muscular

Proteína precursora de amiloides: Es una proteína que está en las neuronas y en otros tejidos, tiene un dominios intracelular,transmembrana y extracelular. ❖ Tiene aprox 695 residuos de a-a en neuronas del SNC ❖ 751 y/o 770 residuos de a-a en tejidos periféricos. ❖ -La PPA (695) se transforma con el flujo axonal hasta la terminal presináptica donde se almacena en vesículas, las cuales también se transportan en forma retrógrada hacia el soma y dendritas donde se acoplan a la membrana celular. Además, es clivada por una alfa-secretasa,que produce una fracción de 40 a-a.También hay otras dos, secretasas (beta y gamma) que clivan a esta proteína de forma diferente en 42 a-a. Gracias a estas proteínas se formaron diferentes teorías: (Ojo,ya no se usa y no colocar en el examen) ❖ Los segmentos Aβ (de 40 o 42 a-a) que fueron clivados se liberan en las neuronas, astrocitos,microglias,endotelio y células del músculo liso. Los segmentos Aβ pueden estar presentes en el plasma y pueden atravesar la barrera hematoencefálica. ❖ El segmento AlfaBeta de 40 aa: -Estimula el crecimiento neuronal. -Produce activación glial. -Es receptor de radicales libres. ❖ El segmento Aβ de 42 aa se precipita formando placas insolubles en el citoplasma de la neurona,el espacio extracelular y periventricular. Pero gracias a muchos estudio en base a creación de anticuerpo antiAβ amiloide se dieron cuenta de que este proceso no era efectivo ya que no mejoraron los síntomas de los pacientes ,a pesar de que el PET mostraba la ausencia de placas (formadas por la agregación de dichos segmentos Aβ ) después de suministrarle los anticuerpos,aun los pacientes tenían deterioro cognitivo. Y por ende muchas investigaciones hechas por la industria farmacéutica relacionadas con esto, fueron rechazadas. Hipótesis amiloide intracelular (Aprender bien) Actualmente hay investigaciones donde se ha puesto de manifiesto que la formación de las placas Aβ amiloides extracelulares,eran el producto de la acumulación del amiloide intracelular por la muerte de las neuronas y su extravasación al espacio extracelular. La degeneración neuronal se propaga a las neuronas vecinas por patrones moleculares posiblemente asociados a oligómeros amiloides que aceleran la enfermedad. a: El Aβ extracelular que produce disfunción funcional neuronal y muerte neuronal,proviene del Aβ intracelular que generaba disfunción funcional y muerte neuronal de la célula nerviosa que la contenía, por lo tanto este alfabeta que estaba dentro de la neura sale (cuando muere) y afecta a neuronas circundantes. b: Todo este proceso inicia porque hay neuronas que fabrican alfabeta y al morir la liberan causando daño y muerte a neuronas vecinas. Se planteó que las primeras alteraciones de la enfermedad del Alzheimer (EA) aparecen en etapas muy tempranas,antes de que comiencen a formarse los agregados Aβ extracelulares. 

El Aβx40 es el principal componente de la angiopatía amiloide cerebral (CAA) en el 80% de los pacientes EA, excepto en corteza frontal y occipital donde la CAA la producen el Aβ1-37, Aβ1-38, y Aβ1-39 (importante esto) Hay dos tipos de placas dentro de las neuronas: ❖ Placas difusas formadas por Aβx42. ❖ Placas de núcleo denso, donde la parte central (núcleo denso) está formado por Aβx40 y la periferia es difusa y formada por Aβx42. El Aβ1-40 y el Aβ4-40 predominan en la corteza frontal y occipital de la EA más que en el EP.En el cerebelo de la EA predomina el Aβ4-40,en cambio en el EP el Aβ1-42 y el Aβ4-42 predominaron en la corteza frontal mucho más que en la EA En ambos tipos de placas se encontró una relativa cantidad de péptidos modificados por piroglutamato. Esta fosforilación de los péptidos les confiere una notable toxicidad (que haya mayor toxicidad relacionada a la fosforilación del glutamato contenido en placas es lo que explica la disminución de las proteínas sinápticas). Los péptidos que se encontraron fueron pGlu-Aβ3-40 y pGlu-Aβ3-42, por lo tanto estos son los que inciden en la disminución de proteínas sinápticas. También se ha comprobado que el proceso de piroglutamatacion hace que la formación de depósitos de Aβ1-40, sea un evento crítico en el inicio de la formacion y maduracion de placas difusas en placas de núcleo denso, con mayor neurotoxicidad e inicio del desarrollo de la EA. Los péptidos de glutamato modificado son más tóxicos y disminuyen las proteínas sinápticas. estos péptidos también son críticos para que las placas difusas maduren a placas de núcleo denso, que son más tóxicas y contribuyen en mayor medida al inicio del desarrollo de la EA Estos investigadores señalan la importancia de los péptidos Aβx40 en la disminución de las proteínas sinápticas en la corteza frontal y occipital, a diferencia de los péptidos Aβx-42 que no parecen estar asociados a alteraciones de la cantidad de proteínas en las sinapsis (los que disminuyen la cantidad de proteínas sinápticas son los Aβx40 y no los Aβx42) De las fracciones Aβx-40, solo el péptido Aβ2-40 no está implicado en la lesión de las sinapsis Los péptidos Aβ1-40 (degradado por la NEP), Aβ4-40 y pGlu-Aβ3-40 disminuyen las concentraciones de proteínas sinápticas y determinan que las placas difusas se conviertan en placas de núcleo denso, iniciando la patología tóxica sobre el SNC y la aparición de los síntomas de la EA ANGIOPATÍA AMILOIDE CEREBRAL (CAA) tipo 1 Hay depósitos de Aβx-40 en capilares corticales, y leptomeníngeos, también en arterias, arteriolas, venas y vénulas corticales. ANGIOPATÍA AMILOIDE CEREBRAL (CAA) tipo 2 Hay depósitos de Aβx-40 en vasos leptomeningeos y corticales, pero no en los capilares. La EA se asocia con la CARA porque los depósitos de Aβx-40 están ampliamente distribuidos La BHE facilita el aclaramiento de fragmentos proteicos como el Aβx-40, también a través del drenaje intramural entre la membrana basal y el capilar. la edad avanzada y la ApoE ε4 incrementan la CAA y alteran el drenaje intramural.