Ceruloplasmina

La ceruloplasmina pertenece a las α2-globulinas. Está formada por una cadena polipeptídica de 1046 aminoácidos (la humana), distribuida en 6 dominios, el segundo de los cuales es el característico de una Cu-oxidasa. La ceruloplasmina es una proteína multifuncional: transporta cobre, también es enzima (cobre-oxidasa); transfiere electrones desde un sustrato reducido al O2 para formar H2O, formando parte de la cadena respiratoria. La transferencia de electrones está muy controlada, de forma que no genera radicales libres de oxígeno (agua oxigenada, superóxido). Además, interviene en el metabolismo del hierro, oxidándolo; es una ferro-oxidasa que transforma Fe2+ en Fe3+.

Metabolismo del Cobre

El cobre se ingiere en la dieta y, al llegar al intestino, utiliza el transportador CMT1 para internalizarse en el enterocito. Allí hay una proteína ATOX1 capaz de unirse al cobre, que así es capaz de migrar hasta la red trans del aparato de Golgi. Aquí aparece la enzima ATP7A que disocia el complejo ATOX1-Cu, liberando cobre que sale por vena porta hasta el hígado. En el hígado, el CMT1 internaliza el cobre al hepatocito, ATOX1 lo transporta hasta el aparato de Golgi, donde encontramos ATP7B, que rompe el complejo ATOX1-Cu, dejando el cobre libre. En el hepatocito se sintetiza ceruloplasmina, que se puede unir al cobre y salir del hepatocito para movilizar el cobre. En este metabolismo interviene también la metalotioneína, que es capaz de unir metales, como el cobre. En caso de una ingesta elevada de cobre, esta proteína se sobreexpresa y el cobre acaba eliminándose. La metalotioneína en hígado actúa en menor medida, ya que el exceso de cobre se elimina por la bilis.

Patología: Enfermedad de Wilson

Existe una enfermedad relacionada con el metabolismo del cobre, la enfermedad de Wilson. Se trata de una enfermedad genética autosómica recesiva, que produce un fallo en el gen que codifica ATP7B. Esto provoca que el cobre se acumule en el hígado y, en el intestino, es movilizado por la albúmina, de manera que se acumula en el cerebro, dando lugar a problemas tanto neurológicos como hepáticos. Se detecta entre los 6 y los 20 años, aunque puede aparecer en personas mayores (50-60 años) sin antecedentes. En este caso se produce por factores medioambientales (hábitos, dieta, metabolismo, etc.). Estos pacientes deben tomar sustancias para eliminar el exceso de cobre (sales de Zn para sintetizar metalotioneína). Además, deben dejar de ingerir cobre (marisco, vísceras, chocolate, frutos secos, etc.) y también quelantes de cobre (Penicilamina).

Proteína C Reactiva

La proteína C reactiva es una α2-globulina de la fase aguda. Se trata de una glucoproteína específica de cada especie. Pertenece a la familia de las pentraxinas. Tiene una estructura formada por 5 subunidades en forma de anillo, que forman un dímero de pentámeros, que circula por el plasma. Se sintetiza en el hígado y aparece en tejido adiposo. En condiciones normales, encontramos una concentración mínima en plasma. Su síntesis aumenta como respuesta a daño tisular, inflamación, infección y neoplasias. Es inducida por sustancias proinflamatorias como interleucinas (IL-1 y 6). La PCR es capaz de unirse muy fuertemente a los fosfolípidos de la membrana plasmática, es capaz de unirse fuertemente a la fosfocolina.

Función de la Proteína C Reactiva

Su función es la eliminación de fosfolípidos oxidados y células apoptóticas, que exponen mayor cantidad de fosfocolina en su membrana. Es capaz de activar a las proteínas del complemento. No permite que los componentes finales del complemento se ensamblen al complejo. Actúa con C3, recubriendo la superficie de las células apoptóticas, lo que favorece la activación de macrófagos. Tras un daño, aumenta la PCR a las 6-8h, dando lugar a un pico máximo a las 48h y después desciende.

Patologías Asociadas a la Proteína C Reactiva

La PCR se utiliza como marcador de infartos (ECV), pero se mide en modelos animales, con lo cual la variabilidad es muy elevada. También evalúa infecciones, artritis, neoplasias, tuberculosis, ateroesclerosis, tumores y lupus, donde se encuentra aumentada. En personas mayores se observan niveles muy elevados aparentemente sin problema asociado, esto se asocia a inflamación subclínica. También se encuentran niveles elevados en individuos que toman anticonceptivos orales, tabaco, café, estrés, alto IMC, resistencia a insulina, síndrome metabólico, etc. Los niveles de PCR pueden estar disminuidos en casos de pérdida de peso, ingesta moderada de alcohol, ejercicio, etc.

Transferrina

La transferrina pertenece al grupo de las β-globulinas. Se trata de un monómero con dos dominios, a cada uno de los cuales se puede unir un átomo de hierro. Es una glucoproteína con diferente cantidad de hidratos de carbono en el extremo C-terminal, que a su vez tendrán ácido siálico. Se diferencian varios tipos de transferrina según el número de ácidos siálicos y glúcidos que contiene en su estructura, son marcadores diferenciales (tetrasialotransferrina, disialotransferrina, asialotransferrina).

Función de la Transferrina

Es una forma de movilizar hierro, que se obtiene a partir de la dieta, de forma que protege al organismo de la formación de depósitos peligrosos de hierro. Existen receptores en las células para poder internalizar el átomo de hierro, llamado receptor de transferrina (RTf).

Este receptor es una glicoproteína homodimérica transmembrana con 2 zonas de unión a la transferrina. Los monómeros se unen entre sí por puentes disulfuro. Es sintetizado según la demanda de hierro, aumenta en tejidos eritropoyéticos, placenta o células en división (sobreexpresado en células tumorales). Todas las células del organismo necesitan hierro, por lo que el TfR1 es ubicuo. El hígado y las células de la cripta duodenal presentan un receptor de transferrina tipo 2, que participa en la regulación del metabolismo del hierro.

Ciclo de la Transferrina: Incorporación Intracelular del Hierro

La internalización del hierro se lleva a cabo mediante una endocitosis mediada por clatrina. La transferrina se une a su receptor, formando un endosoma que entra en la célula junto con Fe3+. Una vez en el interior celular, el pH es distinto, debido a la presencia de una bomba de H+, esto hace que se libere el átomo de hierro, que además pasa a ser Fe2+. En la superficie celular también existe un transportador de metales (DMT1), que se internaliza con el hierro. La transferrina lo utiliza para que se libere el hierro y salga del endosoma. Posteriormente, el endosoma sale de la célula y la transferrina queda libre.

A partir de aquí el hierro puede seguir varias rutas:

• Hacia el exterior celular, transportado mediante haptotransferrina.
• En el interior celular puede formar ferroproteínas (hemoproteínas, Hb, citocromos, etc.).
• Puede unirse a ferritina para ser almacenado en caso de un exceso de hierro, especialmente en hepatocitos, macrófagos (hígado, bazo y MO) y eritrocitos.

La ferritina es una proteína esférica que almacena hierro en forma de férrico (Fe3+).

Inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas pertenecen al grupo de las γ-globulinas.

Estructura de las Inmunoglobulinas

La estructura de las inmunoglobulinas tiene forma de Y, en ella podemos distinguir dos tipos de cadenas:

• Cadenas Pesadas (H): unidas entre sí por puentes disulfuro.
• Cadenas Ligeras (L): unidas a las cadenas pesadas por puentes disulfuro.

El número de puentes disulfuro que se establecen entre las cadenas depende del tipo de inmunoglobulina. A su vez, cada una de estas cadenas se divide en distintas zonas:

• Cadenas Pesadas:
  • Variable: permite la unión al antígeno.
  • Constante: diferenciamos 3 dominios:
    • CH1: próximo a la zona variable, donde se produce la unión a las cadenas ligeras.
    • CH2: se encuentra en la zona de bisagra, permite la unión de hidratos de carbono.
    • CH3: en la zona efectora de las Ig. CH3 y CH2 siempre dan la misma señal de destrucción de Ag, por lo que la respuesta al antígeno es siempre la misma.
• Cadenas Ligeras: poseen zona variable y constante.

Podemos distinguir distintos fragmentos funcionales en las inmunoglobulinas: Fab, que es el fragmento de unión al antígeno, y Fc, que es el fragmento efector que se une a los linfocitos B.

Clasificación de las Inmunoglobulinas

Según la región constante de las cadenas pesadas, hay cinco especializaciones funcionales de las inmunoglobulinas. Sin embargo, en las cadenas ligeras solo diferenciamos dos tipos (κ y λ) y no marcan la funcionalidad. De hecho, el tipo de cadena ligera es independiente del tipo de inmunoglobulina.

• IgG: mayoritaria. Puede ser antitoxina y atravesar la barrera placentaria, por lo que es la responsable de la inmunidad fetal. Se produce en la segunda exposición al antígeno, es decir, es la que lleva a cabo la respuesta secundaria.
• IgA: dímero presente en mucosas y secreciones. Importante en la leche materna, sobre todo en el calostro, que proporciona al neonato inmunidad pasiva.
• IgM: se trata de un pentámero que, por lo tanto, posee un elevado número de zonas variables capaces de unirse al antígeno. Se encarga de la respuesta primaria.
• IgD: se encuentra sobre los linfocitos B, participa en su proliferación y diferenciación.
• IgE: su presencia es mínima (trazas). Proporciona inmunidad frente a parásitos tipo helminto. Es la encargada de actuar frente a las alergias.