Mecanismo de acción de la radiación ionizante

Radiación ionizante

Radiación ionizante: radiaciones con energía suficiente para ionizar la materia, extrayendo los electrones de sus estados ligados al átomo. Interacción con la materia (efecto fotoeléctrico, efecto Compton, producción de pares). Interacción con tejidos (acción biológica):

Mecanismos directos: absorción de energía (cambios en las moléculas de la célula como excitación, superexcitación molecular e ionización), transferencia de energía (depende de la transferencia lineal de la energía de las radiaciones), formación de moléculas estables (cesión de energía al medio por parte de las moléculas excitadas formándose estructuras alteradas).

Mecanismos indirectos: se deben a la producción de radicales principalmente debido a la radiolisis del agua. Los más abundantes y mejor conocidos son: hidrógeno (H+), hidróxido (OH-), agua oxigenada sin un átomo de H (HO2-), electrones hidratados (eH2O). Cuanto más O presentan los radicales, mayor es su capacidad de difusión y su agresividad a igualdad de energía transferida (cuantificada por el factor G), dado que interaccionan más con el DNA.

Los mecanismos de acción indirectos dependen de:

• Concentración de oxígeno
• Dilución del medio (cuanto más diluido el medio, mayor daño dado el mayor contenido en agua)
• Presencia de sustancias radiosensibilizantes (que llevan oxígeno y aumentan la producción de radicales; p.e.: quimioterápicos derivados del platino)
• Radioprotectoras (bloquean parcial o totalmente los radicales, p.e. Amifostina, presentando éstas a menudo radicales sulfhidrilo). La radioprotección solo ocurre si las sustancias radioprotectoras se encuentran desde el principio en concentraciones suficientes.

Tipos de lesiones

Lesiones letales (típicas de radiaciones de alta transferencia lineal de E): cuando se determinan roturas completas del DNA con formación de fragmentos cuyas porciones finales son susceptibles a la degradación y, por lo tanto, no pueden reensamblarse, lo que induce mutaciones, pérdida de la capacidad de división y muerte celular (en la mayoría de los casos la capacidad reproductora es la primera en perderse).

Lesiones subletales (típicas de radiaciones de baja transferencia lineal de E): cuando se determinan roturas de hebras de DNA incompletas (de una sola hebra) o completas pero de modo que no se desensamble la doble hélice, siendo la célula capaz de reparar este tipo de daño en periodos de tiempo relativamente cortos. En estos casos se producen señales que determinan la detención del ciclo celular y el comienzo de procesos de reparación mediante mecanismos enzimáticos mediados por la DNA polimerasa, viéndose disminuida por la anoxia. Cabe destacar que toda lesión subletal puede evolucionar a letal y que la repercusión de la lesión sobre el organismo dependerá de la población celular sobre la que se produzca. Además, la actividad de la célula no volverá a darse hasta pasadas 24 horas, puesto que además de la reparación se necesitan también transcripción y traducción de proteínas necesarias para la actividad celular.

Respuesta de las poblaciones a la irradiación

Depende principalmente de:

• Estadio del ciclo celular en que las células se encuentren (G2 y M son las más susceptibles y G0 la más resistente), lo que determina la eficacia de los efectos directos de las radiaciones.
• Oxigenación, lo que determina tanto la eficacia de los efectos directos como de los indirectos de la radiación.

Las poblaciones de renovación responden a la irradiación mediante disminución del turn-over celular, incremento del ritmo de división, reducción de la pérdida celular, incremento de la reparación subletal, expansión del compartimiento proliferativo. Por otro lado, las poblaciones no proliferativas responden solo con aumento de reparación de la lesión subletal (tienen curvas de supervivencia de tipo sigmoide). Por último, las poblaciones tumorales responden a la radiación mediante aumento de la capacidad de reparación de lesión subletal, redistribución de las diferentes fases del ciclo celular, proliferación a partir de células clonogénicas, reoxigenación celular.

Prevención y despistaje del cáncer

El cáncer es la primera causa de muerte en España.

Prevención

Conjunto de medidas enfocadas a disminuir el riesgo de padecimiento de cáncer y se realiza principalmente reduciendo la exposición a carcinógenos (cualquier agente físico, químico o biológico que pueda inducir un cáncer), destacando entre ellos:

• Tabaco (2 o más paquetes de cigarrillos aumentan de 15 a 25 veces la mortalidad por cáncer), responsable del 85% de los casos de cáncer de pulmón en hombres y 75% en mujeres, además de influir en la aparición de otros tipos de tumores (las N-nitrosaminas y los hidrocarburos aromáticos policíclicos son los productos más carcinogénicos del humo del tabaco).
• Nutrición, debiendo tenerse en cuenta que la obesidad es un factor predisponente para el cáncer de mama, colon y útero; el alto contenido en grasa de la dieta contribuye al cáncer de colon, mama y próstata; el alto contenido en fibra ayuda a disminuir el riesgo de cáncer de colon; gran contenido de verdura y fruta ayudan a disminuir el riesgo de cáncer.
• Alcohol, que aumenta el riesgo de cáncer de cavidad oral, laringe, faringe, esófago e hígado.
• Radiación, destacando luz ultravioleta (UVB y C producen daño directamente y UVA indirectamente a través de la producción de ROX), que se relaciona con cánceres de células basales (en exposición crónica) y melanomas (en exposición aguda) y radiaciones ionizantes, que producen daño directa e indirectamente, relacionándose tanto con tumores hematológicos como con tumores sólidos (tiroides, mama y pulmón).
• Carcinógenos laborales, como asbesto, arsénico, cromo, benceno, etc.
• Inflamación crónica.

Diagnóstico precoz

Descubrimiento por examen sistémico de una neoplasia con entidad anatomo-patológica propia mientras que el portador la desconozca dada la ausencia de síntomas, lo que mejora el pronóstico dado que el tumor suele encontrarse localizado y puede tratarse con terapéutica con intención curativa. En cualquier caso, es necesario tener en cuenta que estas técnicas son orientativas y que ante la sospecha de tumor en ellas debe realizarse confirmación por medio de exámenes más profundos y análisis histológicos de las lesiones.

El diagnóstico precoz se realiza mediante:

• Interrogatorio, buscando antecedentes personales, familiares, profesionales, etc. y factores de riesgo.
• Examen clínico completo bien dirigido, como las citologías.
• Exámenes radiológicos de cribado, como mamografías bilaterales.
• Ciertos exámenes bioquímicos o biológicos, como la detección de marcadores o de sangre oculta en heces.

Las técnicas de diagnóstico precoz deben conseguir un aumento de la supervivencia de los pacientes y/o la preservación de órganos o funciones y deben ser simples y seguras (de modo que el beneficio del paciente supere siempre el riesgo), sensibles, de modo que existan pocos falsos negativos, específicas, de modo que existan pocos falsos positivos y reproducibles, de bajo coste y con buen rendimiento.

Prevención del cáncer de mama

Autoexploración, examen clínico de los senos y mamografías bilaterales (un examen clínico anual y uno ecográfico cada 2 años a partir de los 40 años). Los principales factores predisponentes son: antecedentes de cáncer contralateral, presencia de lesión mamaria, antecedentes familiares, nuliparidad y edad tardía del primer embarazo, menarquia precoz y menopausia tardía y clase social elevada.

Prevención de cáncer de cérvix

Frotis cervicales y endocervicales, test de Schiller y tacto pelviano (frotis y colposcopia cada año en grupos de alto riesgo y cada 5 años en los de bajo). Los principales factores predisponentes son: precocidad de relaciones sexuales, promiscuidad, menopausia precoz, nivel socio-económico bajo y recurrencia de infecciones cérvico-vaginales (destacando el VPH).

Prevención del cáncer de recto

Tactos rectales, ecografía trans-rectal (que permite saber si las lesiones son infiltrantes o no y su extensión) y rectoscopia, siendo los principales factores predisponentes la existencia de síndromes familiares y la dieta con poca fibra.

Prevención del cáncer de colon

Búsqueda de sangre oculta en heces, fibroscopia y mucografías con doble contraste (reproducen la topografía de las lesiones), estudios cada 2 años a partir de los 45 años y siendo los principales factores predisponentes la existencia de síndromes familiares y la presencia de pólipos. Cabe destacar que existen situaciones hereditarias o adquiridas que representan estados precancerosos y que pueden transformarse en cánceres invasivos, debiendo éstas ser controladas y tratadas.

Efectos de la radiación penetrante

Síndrome hiperagudo de irradiación

Síndrome clínico que se produce por la exposición de todo el organismo a radiación ionizante penetrante de intensidad superior a 1 Gy. La sintomatología de este cuadro pasa por varias fases que varían dependiendo de la dosis y el tiempo de exposición: fase atáxica, que dura entre 5 y 10 min; fase inactiva o letárgica; fase hiperactiva o convulsiva, que se puede tratar con anticonvulsivos como el pentobarbital y la difenilhidantoína, que consiguen retardar la aparición de los síntomas y prolongar la vida unas doce veces; fase terminal, que deriva en muerte súbita a dosis elevadas.

Síndrome agudo de irradiación

Aparece o comienza después de la administración accidental de dosis de radiación menores que en el caso del síndrome hiperagudo. Pueden distinguirse varias fases:

• Fase prodrómica, en minutos y horas, pudiendo resolverse en 2-3h y no avanzar si la dosis ha sido baja (pérdida del apetito, náuseas y vómitos de origen central seguidos de irritabilidad, apatía, postración, fiebre y cólico abdominal). Está en relación con la muerte celular y la liberación de pirógeno endógeno, histamina y aminas vasoactivas.
• Mucositis, (enrojecimiento y descamación de la mucosa bucal y faríngea, ulceraciones bucofaríngeas, sequedad intensa y dolor e inflamación amigdalar).
• Enteritis (primeros días) síntomas a nivel de esófago, estómago e intestino delgado que causan dificultad en la absorción, diarrea (con modificación del equilibrio salino) y úlceras (que permiten el paso a circulación de tóxicos y bacterias, pudiendo derivar en sepsis).
• Síntomas generales (final de la primera semana, aunque a veces antes) como decaimiento orgánico grave, fiebre, hemorragias y a menudo muerte.
• Síntomas preferentemente sanguíneos (final de la primera semana, comienzo de la segunda, si el paciente sobrevive), apareciendo leucopenia en primer lugar, después granulopenia y trombopenia y por último anemia, pudiendo aparecer petequias o hematomas a nivel de las úlceras. En esta etapa las lesiones digestivas se encuentran en reparación o parcialmente reparadas pero la situación empeora porque la leucopenia facilita la sepsis grave.

En pacientes que han recibido dosis muy bajas, pasadas las dos semanas comienzan las lesiones cutáneas, malestar general y lesiones localizadas en boca y faringe, pudiendo aparecer hemorragias pequeñas, fiebre ligera y despoblación pasajera de la médula ósea.

Además, otros factores implicados en este cuadro son:

• Desnaturalización protéica, pudiendo aparecer toxicosis albuminoidea por formación de albúminas heterólogas (a dosis muy altas; poca importancia en el desarrollo del síndrome hiperagudo).
• Alteración de la permeabilidad de membrana con formación de vacuolas (a dosis elevadas).
• Toxinas circulantes, ya sea liberadas de los tejidos o absorbidas a través de la pared intestinal alterada.
• Alteraciones de las glándulas suprarrenales, con consecuente alteraciones hídricas, electrolíticas, glucémicas, etc. (la protección de cabeza y glándulas suprarrenales no modifica los cambios a nivel plasmático de hidrocorticoesteroides, pero la administración de hormonas corticosuprarrenales sí mejora la situación del paciente, por lo que la relación no está clara, por lo que se está pensando en mecanismos indirectos).
• Secuelas de la pancitopenia e infección (principalmente por organismos de origen intestinal), siendo necesaria la administración de antibióticos profilácticos.

Normalmente, ante dosis intensas se producen síntomas generales en la primera semana (fallo orgánico, fiebre y hemorragias), produciendo la muerte del paciente. Si las dosis son menores o el paciente sobrevive posteriormente remite esta sintomatología y se instauran los síntomas sanguíneos, que pueden complicarse por hemorragias múltiples e infecciones (aunque las lesiones del trato digestivo estarán ya en reparación o parcialmente reparadas por su alta capacidad reparativa). Los pacientes que reciben menor dosis suelen tener manifestaciones leves salvo prodromos y presentan lesiones cutáneas, malestar general, infecciones de boca y faringe, enteritis, alguna hemorragia y fiebre ligera, pudiendo aparecer también leucopenia pasajera, y presentando evolución favorable en más del 50% de los casos (normalmente la evolución desfavorable se deben a otras complicaciones).

Radioterapia

La radioterapia consiste en la eliminación de las células tumorales por medio de radiaciones ionizantes, estimándose que el 60% de los pacientes oncológicos van a necesitar su aplicación en algún momento. Las radiaciones utilizadas pueden ser: electromagnéticas, como los rayos X (producidos por reacciones de frenado y emisiones de cama-K) y rayos γ (producidos por decaimiento de isótopos radiactivos y procesos de aniquilación), que tienen mayor capacidad de penetración y se utilizan para el tratamiento de lesiones profundas; corpusculares, que poseen menos poder de penetración que los primeros y están representados por electrones (los más utilizados en medicina), protones, neutrones y positrones.

Las radiaciones ionizantes no presentan selectividad, por lo que producen siempre una deplección más o menos acusada de células sanas, lo que determina que siempre se produzcan efectos secundarios, pudiéndose establecer un índice terapéutico o factor de ganancia terapéutica representado por el cociente entre la probabilidad de curar el tumor y la probabilidad de producir efectos tóxicos.

Efectos tóxicos

• Efectos agudos, que se manifiestan en tejidos de renovación rápida (médula, piel y mucosas) y se deben a una alteración del compartimento de células progenitoras pero que puede revertirse si no se superan las dosis de tolerancia.
• Efectos crónicos, que se establecen a partir de los 90 días y perduran durante toda la vida del paciente, produciéndose en tejidos estables y manifestándose como fibrosis de los pequeños vasos que deriva en pérdida de funcionalidad del órgano (en piel se produce telangiectasia, fibrosis e hialinización).

La dosis de tolerancia es el factor más importante que determina la toxicidad, definiéndose la dosis mínima de tolerancia (TD5/5) como la dosis que tiene una probabilidad de un 5% de complicaciones críticas a los 5 años, variando en función del volumen del órgano y existiendo valores preestablecidos. En oncología radioterápica nos manejamos mediante dosis absorbidas, que son la cantidad de radiación absorbida por una cantidad de masa. La dosis en oncología radioterápica debe darse de forma fraccionada, de modo que se pueda obtener una cierta eficacia sobre el tumor permitiendo a la vez la recuperación de los tejidos sanos. Esto determina la sincronización de las células tumorales, la reoxigenación del tumor y la reparación y repoblación de los tejidos sanos.

Aplicación

La aplicación puede realizarse mediante:

• Teleterapia, en la que la fuente se encuentra alejada del tumor, utilizándose el Theratron (unidad de cobalto antigua) y aceleradores (como el primus 1, que es el más utilizado).
• Braquiterapia, en la que la fuente de radiación se introduce en cavidades naturales o en el propio tumor y que puede ser: convencional, en la que se ingresa al paciente (requiriéndose medidas de protección como quirófano blindado, habitación blindada, etc.) y se le coloca un implante, utilizándose bajas dosis (0,4-2 Gy/h), lo que incrementa la reparación de la lesión subletal, mejora la distribución celular e incrementa el radio terapéutico, utilizándose en caso de tumores cutáneos, ginecológicos y mama; de altas dosis (12 Gy/min) utilizándose isótopos de Iridio 192 y Cobalto 60 en tiempos de aplicación cortos y tratamientos ambulatorios, pero presentando incertidumbre radiobiológica (se utiliza en tumores ginecológicos, de pulmón, de esófago y de vía biliar). No requieren ingreso del paciente ya que la aplicación dura 5 minutos utilizándose aplicadores específicos.

Clasificación

• Radical, cuando su objetivo es el control local permanente.
• Paliativa, cuando su objetivo es reducir los síntomas derivados de la enfermedad, pudiendo o no incluir el tumor en su totalidad.
• Funcional o exclusiva, cuando se realiza en tratamientos conservadores en tumores no subsidiarios de cirugía.
• Asociada a cirugía, pudiendo distinguirse: radioterapia preoperatoria, que busca disminuir la siembra tumoral, aumentar el índice de resección e incrementar las cirugías conservadoras; radioterapia postoperatoria, que se utiliza para el tratamiento de enfermedad clínica y subclínica residual, permitiendo cirugías más funcionales; intraoperatoria, que permite una delimitación perfecta del volumen tumoral y protección de los órganos adyacentes.
• Conformada 3D, que se realiza a partir de imágenes 3D obtenidas a partir de técnicas de imagen tridimensionales, lo que logra un mejor tratamiento y un mejor control local, aunque a expensas de un aumento del coste.
• Radioterapia de intensidad modulada.
• IGRT (radioterapia guiada por imagen), que permite determinar las lesiones a tratar y los órganos de riesgo y especificar condiciones, dosis y restricciones al acelerador mediante una planificación inversa.

Radioterapia conformada en 3D

El proceso de radioterapia conformada en 3D consta de varias fases:

1. Evaluación inicial
2. Decisión terapéutica en función del TNM
3. Localización, utilizándose sistemas láser y tatuajes para establecer el punto exacto de irradiación
4. Plan de radiación, en la que el radiofísico estudia la forma de administrar la dosis necesaria causando el mínimo daño a las células sanas
5. Simulación, que consta del: posicionamiento del paciente; aplicación de sistemas de inmovilización; definición de los volúmenes de tratamiento sobre las imágenes de TC obtenidas (volumen tumoral macroscópico, que corresponde al tumor palpable o visible); definición del volumen blanco clínico (que comprende el volumen tumoral macroscópico más la enfermedad microscópica subclínica circundante); definición del volumen blanco de planificación, que es geométricamente mayor que el volumen blanco clínico para compensar las variaciones intra e interfraccionamiento de tamaño, forma y situación del volumen blanco clínico, replección del mismo y de las variaciones de los haces (en general, consiste en añadir un margen de 1 cm al volumen blanco clínico); valoración de los órganos de riesgo, que son órganos sensibles que pueden influir en la planificación del tratamiento; prescripción de dosis y planificación dosimétrica; evaluación dosimétrica; verificación de la aplicación del tratamiento.
6. Tratamiento, siendo el primer día fundamental dado que debe aplicarse al paciente lo calculado teóricamente
7. Control semanal del tratamiento, valorando la toxicidad y desarrollo de efectos secundarios
8. Evaluación final del tratamiento
9. Seguimiento, controlando la aparición de recidivas y efectos secundarios crónicos