Radiofármacos

Un radiofármaco es un producto que, cuando está preparado para su uso con fines terapéuticos o diagnósticos, contiene uno o más radionucleidos (isótopos radiactivos). Dado que este término puede implicar que siempre tiene un efecto farmacológico con finalidad terapéutica, se prefiere el término radiotrazador: sustancia radiactiva que cumple requisitos legales para su administración a personas y su acción se basa en las radiaciones ionizantes.

Composición del Radiofármaco

Un radiofármaco está formado por un elemento químico radiactivo que puede ser un gas (ej. ¹³³Xe), moléculas de tamaño medio (ej. ^99mTc-DMSA) o pequeño (ej. ¹³¹INa), moléculas de gran tamaño (ej. proteínas como ¹³¹I-Fibrinógeno) u otras sustancias más complejas (ej. células como ¹¹¹In-Granulocitos). En general, se compone de un radionucleido y un compuesto que debe marcarse y cumplir unos requisitos para su administración.

Marcaje

El marcaje consiste en unir una molécula fría, sin radiactividad (vector), a un isótopo radiactivo (marcador). El vector actúa como medio de transporte que permite llevar la radiación ionizante a la zona de interés para ser detectada.

Existen dos métodos principales de marcaje:

1. Sustitución: Se sustituye un átomo estable en una molécula por un radioisótopo. La molécula resultante tiene el mismo comportamiento en el organismo (p. ej., sustitución de yoduro estable por yoduro radiactivo en NaI).
2. Adición: Se añade un elemento nuevo a una molécula, p. ej., marcaje con tecnecio (Tc).

Tipos de vector:

• Coloide: Se deposita en el sistema retículo endotelial y sirve para estudiar este sistema.
• Macroagregados de albúmina (MAA): Para estudiar la perfusión pulmonar.
• DTPA: Se elimina por los riñones y permite estudiar la función renal.

Radiofármacos más utilizados en Imagen

• Marcados con Tecnecio: Los más utilizados.
• Marcados con radionucleidos de fotón único.
• Marcados con emisores de positrones: Isótopos de Carbono, Oxígeno, Flúor y Nitrógeno. En España el más usado es ¹⁸F-FDG, que detecta el metabolismo de la glucosa.

Ventajas de los Radiofármacos

• Son elementos comunes del organismo, lo que permite estudiar multitud de comportamientos de estas moléculas.
• Semiperiodo corto: Permiten captar la imagen, pero la actividad de la molécula cae rápidamente (no irradia demasiado al paciente).
• Mínimos problemas de almacenaje y eliminación de los residuos (en 2 minutos desaparece su actividad).

Desventajas de los Radiofármacos

• El tiempo de actividad es tan corto que no es posible tener el isótopo fabricado con anterioridad. Se tiene que fabricar en el momento del estudio, lo que supone tener un ciclotrón cerca de la máquina del PET. Consecuentemente, el precio es muy elevado (por esto se emplea el Flúor).

Formas de Presentación y Vías de Administración

Entre las formas de presentación de los radiofármacos destacan:

• Soluciones acuosas: Se administran por vía intravenosa (IV), siendo ésta la vía más frecuente.
• Suspensiones y coloides.
• Sólidos para la administración oral: Normalmente cápsulas de gelatina.
• Aerosoles.
• Gases: Para estudio de ventilación pulmonar.

Las vías de administración más frecuentes son:

• Oral: En soluciones o cápsulas de gelatina, que evitan la contaminación radiactiva en boca y esófago.
• Parenteral: Es la más frecuente. Se utilizan soluciones, coloides, suspensiones o elementos celulares radiomarcados.
• Inhalatoria: ¹³³Xe o aerosoles marcados con ^99mTc metaestable.
• Intratecal: Para hacer cisternogammagrafía; en punción lumbar o espacio subaracnoideo.
• Subdérmica o intradérmica: Para estudio del ganglio centinela.

Mecanismo de Localización de los Radiofármacos

Existen diferentes vías por las cuales los radiofármacos se concentran en una región concreta del organismo:

A) Sustrato Específico

El radiofármaco participa en un proceso bioquímico específico.

1. Transporte activo o atrapadores metabólicos: Un trazador se incorpora a procesos metabólicos específicos de un órgano y aporta información morfológica y funcional. Por ejemplo, el acoplamiento de yoduro radiactivo a la bomba de yoduro en las células foliculares del tiroides.
2. Presencia de receptores: Algunas células tumorales suelen tener mayor cantidad de receptores. Se administran radiofármacos que se fijan a estos receptores.
3. Anticuerpos asociados a antígenos humanos: Para el estudio de tumores de colon se emplean anticuerpos no clonales dirigidos contra el antígeno del tumor, formándose inmunocomplejos.
4. Proteínas marcadas: Marcaje de fibrinógeno para ver trombosis venosas.

B) Sustrato No Específico

1. Difusión simple y difusión intercambiable:
   • Bomba ATPasa K/Na: Estudios de viabilidad del corazón. El radiofármaco no se almacena en el interior si la célula no es viable.
   • ¹³³Xe: Estudio de ventilación pulmonar.
2. Bloqueo capilar: Se da en los radiofármacos formados por partículas en suspensión de gran tamaño (MAA o microesferas). Son más grandes que los capilares pulmonares, no pueden pasar y se quedan atrapados en el árbol capilar del sistema arterial pulmonar. Estudio de perfusión pulmonar → se obtiene una gammagrafía pulmonar.
3. Secuestro celular: Tras obtener una muestra de sangre del paciente se alteran con calor o agentes químicos los hematíes o se marcan con un trazador radiactivo (^99mTc). Se reinyectan y se destruirán los hematíes captados → gammagrafía esplénica.
4. Fagocitosis: Radiofármacos formados por suspensiones coloidales de partículas con diámetro < 1μ que se inyectan en el paciente, circulan libremente por el árbol vascular y son reconocidos como extraños y fagocitados por células del sistema retículo-endotelial del hígado y bazo → gammagrafía hepato-esplénica. Se usa ^99mTc-sulfuro coloidal.
5. Localización compartimental: Introducir un radiofármaco en uno de los compartimentos del organismo (aparato circulatorio, LCR, tracto gastrointestinal) que no saldrá de ahí y permite obtener una imagen de esa cavidad. Estudio de cavidad cardíaca y función ventricular, marcando albúmina o eritrocitos con ^99mTc (trazadores del pool vascular).

Controles de Calidad de Radiofármacos

1. Controles Fisicoquímicos

• Características macroscópicas: Los marcados con Tc son transparentes, incoloros o poco coloreados y claros, excepto los preparados de microesferas o MAA que son blancos. Las formas hidrolizadas de Tc o estaño tienen un aspecto turbio.
• pH y concentración iónica: pH ideal: el de la sangre = 7,4. Los radiofármacos deben ser isotónicos y de concentración osmolal adecuadas para ser administrados. Se controla mediante pHmetro y conductimetría.
• Pureza radionucleica: % de la actividad total que se encuentra en la forma del radionucleido deseado presente en el radiofármaco. Las impurezas son consecuencia del proceso de fabricación. El ⁹⁹Mo es el principal contaminante de radiofármacos con ^99mTc.
• Pureza radioquímica: % de la actividad total presente en la forma química deseada. Las impurezas dependen de la estabilidad y los métodos de preparación y purificación del radiofármaco. El Tc libre (no reducido o hidrolizado) forma las impurezas en los radiofármacos de ^99mTc.

2. Controles Biológicos

• Esterilidad: Ausencia de cualquier tipo de bacteria o microorganismo. Métodos: el autoclave (termoestable) y la filtración por membrana (termolábil). Para demostrar esterilidad se realizan tests microbiológicos o un test rápido: método de la glucosa-¹⁴C.
• Pirogenicidad: Apirogenicidad: incapacidad del radiofármaco para producir fiebre, desencadenada por productos procedentes de los microorganismos, como los polisacáridos y proteínas. Aparece entre 30 minutos y 2 horas tras la administración y persiste unas 10-12 horas. Se utiliza el test del Limulus polyphenus.
• Toxicidad: Se establecen los rangos de forma aguda y crónica.

Cuantificación de las Lesiones

El SUV (Standardized Uptake Value) o valor de captación estándar es la relación entre la captación de interés (tumor) y la captación media de los tejidos, teniendo en cuenta determinadas características de los pacientes (tiempo de administración, cantidad del FDG, peso y altura). Normalmente las lesiones malignas tienen un SUV muy elevado (2,5-3) y después de varios ciclos de quimioterapia este disminuye si ha habido una buena respuesta, de modo que puede utilizarse el estudio del SUV con FDG para valorar la respuesta a la quimioterapia:

• Una reducción del diámetro de la masa en un 30% es un indicador de éxito en quimioterapia.
• Una reducción del SUV en un 25-60% a los 7-10 días tras iniciar el tratamiento es un valor predictivo positivo en la respuesta a la quimioterapia (indica un pronóstico muy favorable).

Cabe destacar que el cerebro tiene un SUV más elevado que el resto de los tejidos en estado basal.

2-Fluoro-2-Desoxi-D-Glucosa (FDG)

La 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG) es un análogo de la glucosa que refleja la tasa de glucólisis de los tejidos, acumulándose en los tumores. Se utiliza tanto para PET convencional como para PET-TC en estudios de cabeza y cuello, tiroides, pulmón, etc. Tras su administración intravenosa entra en las células por los mismos mecanismos que la glucosa (difusión facilitada) y se fosforila intracelularmente a FDG-6-fosfato, que queda atrapada en el interior de la célula y no puede ser metabolizada. Esta sustancia se acumula en las células tumorales dado que:

• Estas tienen más metabolismo y consumen más glucosa.
• Las proteínas transportadoras se encuentran aumentadas en ciertos tipos de tumores.
• Los tumores malignos pueden sobreexpresar la hexoquinasa.
• La captación se ve favorecida por la anoxia, que es más frecuente a nivel de los tumores malignos.

Es importante tener en cuenta que la captación de FDG también puede verse aumentada en:

• Timo de niños y jóvenes (y adultos 1 año tras la quimioterapia).
• Mama de mujeres premenopáusicas (encontrándose especialmente aumentada durante la lactancia).
• Músculo, en caso de hipertrofia muscular, contractura, miositis tras quimioterapia y administración de insulina durante el estudio.
• Médula ósea y bazo tras quimioterapia.
• Grasa parda (cuello, alrededor de grandes vasos, a lo largo de la columna y perirrenal).
• Testículos (disminuye con la edad).

Ventajas de la FDG:

• Alto contraste tumor-tejido sano.
• Buena calidad de imágenes.
• Visualización de los tumores en todo el cuerpo.
• Buena disponibilidad.

Inconvenientes de la FDG:

• La captación no es específica de tumores malignos.

Gammagrafía

La gammagrafía es una prueba diagnóstica que se basa en la imagen que producen las radiaciones generadas tras la inyección o inhalación en el organismo de sustancias que están marcadas por un isótopo radiactivo. La emisión radiactiva es captada por un aparato detector llamado gammacámara, el cual procesa los datos recibidos que posteriormente y mediante tratamiento informático servirán para formar una imagen, la cual puede ser:

• Planar: En el caso de la gammagrafía.
• Tomográfica: Mediante SPECT/SPET y PET (el término gammagrafía se utiliza sólo para imágenes planares).

Gammacámara

La gammacámara está constituida por:

1. Detector de centelleo:
   • Cabeza detectora:
     • Cristal de centelleo grueso rectangular o circular (50-75 cm).
     • Fotomultiplicadores (varias decenas).
     • Blindaje: Sirve para evitar la interferencia de la radiación ambiental, presentando una ventana anterior de cristal por la que penetran los fotones a través de un colimador.
   • Circuito de posicionamiento: Trabaja en coordenadas X e Y (coordenadas de posición) y Z (que se refiere a la intensidad de señal).
   • Electrónica asociada: Incluye un amplificador y analizador de impulsos.
2. Equipo informático:
   • Convertidor analógico-digital (CAD): Convierte la información Z recogida en cada coordenada X-Y en un valor digital.
   • Ordenador: Controla los parámetros.
   • Sistema de registro, almacenamiento, salida y reproducción de imagen.
3. Estativo mecánico o Gantry.
4. Camilla o mesa de exploración: Debe ser transparente a los fotones gamma.

Tipos de gammacámaras:

• Gammacámara simple: Tiene una sola cabeza detectora que permite sólo movimientos de translocación vertical y giros derecha-izquierda. Se utiliza para estudios localizados.
• Gammacámara de cuerpo entero: Tiene una sola cabeza que puede realizar también movimientos de translación horizontal, por lo que puede realizar barridos de todo el cuerpo.
• Gammacámara de doble cabeza: Permite la adquisición de dos proyecciones a la vez, por lo que es más rápida y barata.
• Gammacámaras topográficas: Pueden tener una o varias cabezas y pueden ser de anillo.

SPECT, PET y Equipos Multimodales

SPECT

El SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography o tomografía por emisión de fotón único) es una gammacámara que presenta un dispositivo de rotación del cabezal o un sistema de anillo de detectores capaces de obtener distintas proyecciones. La realización de un SPECT consiste en administrar un radiofármaco que emite fotones únicos, como los que contienen tecnecio, y posicionar posteriormente al paciente frente al detector, el cual al girar alrededor del eje mayor del paciente va adquiriendo imágenes planares cada 3 o 6 grados. A partir de estas imágenes planares el ordenador reconstruye la información de todo el volumen, pudiéndose por lo tanto realizar los cortes. La reconstrucción de la imagen se realiza mediante filtros matemáticos que permiten la eliminación parcial de los artefactos en estrella, que también disminuyen a medida que se añaden diferentes proyecciones.

Tipos de gammacámaras SPECT:

• De cabeza única.
• Dos cabezas.
• Triple cabeza (no son muy ventajosas dado que no son mucho mejores que las de 2 cabezas).
• Con anillo detector.
• Tomocámara de dos cabezas dispuestas en ángulo recto (típico para estudios de corazón).

PET

El PET (Positron Emission Tomography o tomografía por emisión de positrones) es una gammacámara que realiza imágenes mediante la detección de los dos fotones producidos por la aniquilación de un positrón y un electrón. Consiste en administrar un radiofármaco a un paciente y adquirir la imagen tras un tiempo de espera, detectando de tal manera la distribución del radiofármaco, que en este caso es un emisor beta positivo que, al emitir positrones y al aniquilarse éstos con los electrones de la materia del medio, produce dos fotones en la misma dirección y sentido opuesto de 511 keV cada uno. La máquina está preparada para detectar fotones de esta energía (algo más elevada que la de la gammagrafía convencional) y sólo toma en consideración aquellos que inciden contemporáneamente en dos detectores en línea (ventana temporal), de tal manera que se filtran los fotones Compton, no siendo necesaria la utilización de colimadores. El resultado es la obtención de una imagen mejor, con mayor sensibilidad y mayor resolución espacial (resolución para estudios clínicos de 6-8 mm).

Esta técnica permite obtener imágenes e índices de:

• Metabolismo de la glucosa.
• Flujo sanguíneo.
• Transporte de aminoácidos.
• Metabolismo de proteínas.
• Estado de neuro-receptores.
• Consumo de oxígeno.
• División celular.
• Etc.

En el SPECT las reconstrucciones que se realizan son por retroproyección filtrada, mientras que en el PET se utilizan métodos más modernos y matemáticos, siendo el modelo más utilizado el OSEM (Ordered Subset Estimation Maximation), que no produce artefactos en estrella. Para obtener datos de profundidad y solventar la atenuación que sufren los fotones al atravesar los tejidos del paciente se utiliza una corrección de atenuación trazando un mapa de coeficientes de atenuación, lo que se realiza teniendo en cuenta los fotones emitidos desde una fuente externa (que al atravesar al paciente e incidir en el detector proporcionan el valor de la atenuación).

Aplicaciones PET

Entre los principales usos del PET-TC destacan:

• Cardiología: Se pueden realizar estudios de viabilidad del miocardio (aunque normalmente se utilizan SPECT), estudios de perfusión (con amonio marcado con ¹³N) o de metabolismo (con FDG marcada con ¹⁸F).
• Estudios del SNC: Se puede utilizar para valorar enfermedades psiquiátricas, diagnóstico de demencia, localización prequirúrgica de focos epileptógenos, estudios de malignidad de tumores cerebrales, estudios de recidivas y radionecrosis en tumores cerebrales.
• Oncología (99% de los estudios): Es útil para el diagnóstico de benignidad/malignidad, estadificación preterapéutica, confirmación prequirúrgica de metástasis, control de la respuesta al tratamiento, detección y localización de tumores residuales o recurrentes y guías para biopsias.
• Definición de volúmenes en tratamiento radioterápico.

Ventajas PET-TC sobre PET Convencional

• Estudio más rápido (20-30 min).
• Estadificación completa en una sesión.
• Suma de información metabólica y anatómica.
• Mejor localización de las lesiones.
• Reducción de los falsos positivos y negativos.
• Reducción de los diagnósticos no concluyentes.
• Interpretación más sencilla.
• Sirve como guía en biopsias y para la planificación de radioterapia.