Hipersensibilidad Tipo 1

Mediada por IgE dirigidos contra antígenos específicos (alérgenos). La síntesis de IgE exige respuestas de LT colaboradores CD4+ y TH2; IL-4 e IL-13 inducen y potencian la síntesis de IgE por LB. Los TH2 también producen otras citocinas que contribuyen a la respuesta de hipersensibilidad tipo 1. De este modo, la IL-4 promueve el desarrollo de Linfocitos T Helper 2 (LTH2) adicionales, y la IL-5 participa en el desarrollo y la activación de eosinófilos. Luego, los IgE sintetizados se unen a los mastocitos y los basófilos a través de receptores específicos. Ante una reexposición, hay una degranulación de vesículas preformadas que contienen histamina.

• Reacción inmediata: vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular (fuga vascular), contracción del músculo liso bronquial y secreciones glandulares.
• Reacción tardía: infiltrado de leucocitos, daño epitelial, broncoespasmo. Está mediado por mediadores lipídicos, leucotrienos B4, C4, D4 y E4, y prostaglandina D2.

Tipos:

• Alergia generalizada: por administración parenteral u oral de proteínas extrañas, fármacos (penicilina), alimentos o toxinas de insectos. Puede inducir un shock anafiláctico en un paciente sensibilizado. Aparece prurito, urticaria y edema minutos después de la exposición, seguidos de broncoconstricción y edema laríngeo.
• Alergia localizada frente a alérgenos frecuentes inhalados o ingeridos (asma, rinitis).

Hipersensibilidad Tipo 2

Reacción Antígeno-Anticuerpo (IgM).

• Dependiente de complemento: ejemplo, transfusión. Las células se pueden lisar directamente a través de C5-C9, u opsonizar por C3b. El anticuerpo unido también puede provocar la lisis celular por células no sensibilizadas, portadoras de receptores del Fc, lo que se llama citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
• Inflamación: los anticuerpos llevan al reclutamiento y la activación de células inflamatorias que no son específicas frente a ningún antígeno, liberan proteasas y especies reactivas del oxígeno que son lesivas y provocan alteraciones tisulares.
• Anticuerpos antirreceptor: ciertos anticuerpos pueden activar de una forma inapropiada o bloquear la función celular normal sin producir daño tisular. Miastenia gravis: anticuerpos contra el receptor de acetilcolina; Enfermedad de Graves: anticuerpos contra el receptor de TSH (estimula).

Hipersensibilidad Tipo 3

Mediada por complejos Antígeno-Anticuerpo formados en la circulación o en lugares de depósito del antígeno. La enfermedad sistémica por depósito de inmunocomplejos (IC) se produce en respuesta a la inoculación de un gran volumen de antígeno exógeno o por respuestas de anticuerpos frente a antígenos endógenos. Tiene 3 fases:

1. Formación de IC.
2. Depósito de IC.
3. Lesión causada por IC (activando la cascada de complemento).

Las exposiciones únicas a un antígeno de gran tamaño tienden a inducir una enfermedad aguda y autolimitada. La exposición repetida o prolongada lleva a una lesión tisular crónica y recurrente (lupus). La lesión clásica es la vasculitis necrosante aguda con necrosis de la pared vascular y una intensa acumulación de neutrófilos. El tejido necrótico y los depósitos de IC, complemento y proteínas séricas contribuyen a la formación de un depósito eosinófilo borroso, denominado necrosis fibrinoide.

Hipersensibilidad Tipo 4

Mediada por linfocitos T antígeno-específicos.

• Reacción de linfocitos T CD4+ (hipersensibilidad retardada (DTH) e inflamación inmunitaria).

Estímulo y diferenciación: el reconocimiento de los antígenos da lugar a la producción de IL-2, induce a los LTH1 que producen interferón gamma (IFNγ).

Respuestas de linfocitos T efectores diferenciados: la citocina efectora de LTH1 es el IFNγ, activa macrófagos, aumenta la expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase II, induce factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e IL-1, aumenta la secreción de IL-2.

La DTH es la reacción de tuberculina de la inyección intracutánea de derivado proteico purificado (PPD) obtenido del bacilo tuberculoso. La tuberculosis (TBC) previa da lugar a linfocitos T CD4+ circulantes reactivos al PPD.

La inflamación granulomatosa se produce cuando antígenos persistentes conducen a activación crónica del macrófago que se manifiesta en forma de células epitelioides grandes. Los nódulos de estas células se llaman granulomas. La dermatitis de contacto es un ejemplo de DTH, en este caso a algo propio modificado.

• Reacciones mediadas por linfocitos T CD8+: la generación de linfocitos T CD8+ es el principal patrón de respuesta a muchas infecciones víricas y a células tumorales. Estos también contribuyen al rechazo de aloinjertos. La lesión está mediada por las vías de perforina-granzima, Fas-FasL induciendo apoptosis.

Autoinmunidad

Autotolerancia Inmunológica

Incapacidad del sistema inmunitario para dañarse a sí mismo (no producir anticuerpos contra sus propios antígenos).

Enfermedad Autoinmune

Pérdida de autotolerancia.

Tolerancia Inmunitaria

• Tolerancia central: proceso por el cual se eliminan o vuelven inocuos los linfocitos T y B que reconocen antígenos propios. Muchos antígenos propios se expresan en el timo y los presentan células presentadoras de antígenos (CPA) tímicas. Cuando los linfocitos T en desarrollo con receptores de linfocitos T de elevada afinidad frente a estos antígenos se encuentran con APC tímicas, son eliminados. Algunos linfocitos T autorreactivos no se eliminan y originan linfocitos T reguladores.
• Tolerancia periférica: las células autorreactivas que escapan a los mecanismos reguladores centrales pueden eliminarse por las siguientes vías:

Anergia: puede producirse una inactivación funcional irreversible cuando los linfocitos T reconocen antígenos propios sin las señales coestimuladoras necesarias (a través de las interacciones B7-CD28).

Supresión por linfocitos T reguladores: los linfocitos T reguladores pueden inhibir la activación del linfocito y sus funciones efectoras al secretar citocinas como IL-10 y factor de crecimiento transformante beta (TGFβ).

Eliminación mediante muerte celular inducida por la activación: los antígenos propios que abundan en el tejido periférico pueden provocar una activación persistente de los linfocitos T autorreactivos, lo que conduce a una mayor expresión relativa de moléculas proapoptóticas o la expresión de FasL en las células (esto induce apoptosis).

Secuestro antigénico: las zonas de privilegio inmunitario pueden secuestrar antígenos tisulares a través de una barrera hematotisular impermeable. La liberación de estos antígenos es el mecanismo de la orquitis y uveítis traumática.

Para que se produzcan enfermedades autoinmunes debe haber:

• Susceptibilidad genética: causan la pérdida de autotolerancia.
• Factores desencadenantes: daño tisular; infecciones (estímulo positivo coestimulador, que supera los mecanismos de tolerancia periférica) rompen la tolerancia por mimetismo molecular (mecanismo por el cual se produce enfermedad autoinmune por un epítopo del antígeno externo con antígeno interno, produciendo una reacción en forma cruzada).

Inmunodeficiencias

Síndrome de Inmunodeficiencia

Primarias (genéticas):

1) Inmunodeficiencia de la Serie B:

• Agammaglobulinemia ligada a X: más frecuente, no hay el paso de Pre-B a linfocito B por la carencia enzimática de una tirosina-cinasa. No hay inmunoglobulinas (Ig) séricas, pero la función inmunitaria celular es normal. Por ello, las infecciones víricas y micóticas no suelen ser problemáticas, hay más infecciones bacterianas.
• Síndrome de hiper IgM: producción de IgM sin anticuerpos IgG, IgA ni IgE, por el fracaso de los linfocitos T en la inducción del cambio de isotipo de Ig de las células B. Tal cambio depende de la interacción entre el ligando de CD40 del linfocito T y el CD40 del linfocito B. Muchos IgM reaccionan con las células sanguíneas, lo que da lugar a una anemia hemolítica autoinmunitaria, trombocitopenia.
• Deficiencia aislada de IgA: falta casi completa de IgA sérica y secretora por la falta de maduración de linfocitos B que expresen IgA.

2) Inmunodeficiencia de la Serie T:

• Síndrome de DiGeorge (hipoplasia tímica): se debe a un fallo congénito en el desarrollo de la tercera y cuarta bolsas faríngeas. Características: hipoplasia por déficit de linfocitos T con falta de respuestas celulares, hay infecciones virales y micóticas por falta de linfocitos T helper.
• Inmunodeficiencia combinada grave: defectos en la función de los linfocitos T y B. Pacientes proclives a infecciones por bacterias, virus y hongos. Causas: trastorno ligado a X, trastornos autosómicos recesivos.
• Deficiencia genética del complemento: deficiencia del C2 reduce la eliminación de IC y aumenta el riesgo de enfermedades mediadas por estos. Deficiencia de C3 afecta las dos vías del complemento, por ello hay mayor predisposición a infecciones bacterianas.

Secundarias (adquiridas): más frecuentes. Se deben a malnutrición, envejecimiento, inmunodepresión, radiación, inmunodeficiencia senil, infecciones. Ejemplo: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA): se debe al retrovirus llamado VIH, caracterizado por una profunda inmunodepresión mediada por linfocitos T, lo que conduce a infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y trastornos neurológicos.

Trasplantes

Rechazo de los Trasplantes

Conlleva varios mecanismos de lesión inmunitaria que ya se han expuesto antes. Los aloinjertos extraños están sometidos a una lesión mediada por anticuerpos, así como respuestas de linfocitos T citotóxicos (LTC) y DTH.

Mecanismos de Reconocimiento y Rechazo

El sistema inmunitario del anfitrión se activa por la presencia de moléculas de histocompatibilidad de HLA situadas en el endotelio y de las células parenquimatosas del tejido trasplantado. Las moléculas de HLA aparecen en 2 formas que impulsan aspectos diferentes de las respuestas inmunitarias específicas:

• Las de clase I se expresan en todas las células nucleadas, y presentan estos antígenos procesados a los linfocitos T CD8+, lo que da lugar a su activación.
• Las de clase II se limitan a CPA y los presentan a linfocitos T CD4+.

Los linfocitos T del anfitrión reconocen el HLA de aloinjerto por dos formas:

• Vía directa: los linfocitos T del receptor del trasplante reconocen el HLA del donante en las CPA derivadas de este. Las células más importantes en este proceso son las células dendríticas del donante. Los linfocitos T CD8+ del receptor reconocen las moléculas de la clase I de HLA del donante, maduran a LTC y los CD4+ que reconocen a la clase II proliferan y forman TH1.
• Vía indirecta: los linfocitos T del receptor reconocen el HLA del donante tras la presentación de la CPA. La principal respuesta es una DTH por linfocitos T CD4+.

Tipos de Rechazo

• Rechazo hiperagudo: (inicio rápido) se produce cuando el receptor estaba antes sensibilizado frente a los antígenos del injerto. Macroscópicamente, el órgano está cianótico, moteado y flácido. Microscópicamente, parece una enfermedad mediada por IC. Las Ig y el complemento se depositan en las paredes vasculares con lesión endotelial. Ejemplo: transfusión.
• Rechazo agudo: días o meses después del trasplante. Infiltrado mononuclear intersticial (macrófagos y linfocitos T CD4+ y CD8+), mediado por anticuerpos recién sintetizados contra el donante que causan una vasculitis necrosante. Aumenta la creatinina rápidamente.
• Rechazo crónico: de meses a años. Se caracteriza por una disfunción orgánica progresiva. Aumenta la creatinina lentamente, trombosis, hay una atrofia causada por una isquemia prolongada; también fibrosis de la capa íntima, que causa la isquemia de aloinjerto.

Amiloidosis

El amiloide es un grupo heterogéneo de proteínas fibrilares que comparten la capacidad de agregarse en una conformación terciaria en láminas plegadas en beta entrecruzada. A medida que se acumula el amiloide, produce una atrofia por presión del parénquima adyacente.

• Amiloide en cadenas ligeras (AL): cadenas ligeras de Ig derivadas de las células plasmáticas, asociadas a mieloma múltiple (neoplasia maligna de células plasmáticas que se caracteriza por la producción monoclonal de cadenas ligeras de Ig).
• Asociado al amiloide (AA) derivado de un precursor sérico: SAA (proteína asociada al amiloide sérico) sintetizada por los hepatocitos como parte de la»respuesta de fase agud». El AA se asocia a estados inflamatorios crónicos.
• Amiloide β se deposita dentro de las paredes vasculares cerebrales en la enfermedad de Alzheimer.
• Transtiretina (TTR): proteína sérica normal que liga y transporta la tiroxina y retinol. Las cantidades excesivas pueden depositarse en el corazón de personas ancianas.

Patogenia

Proteínas que forman el amiloide:

• Proteínas normales: plegamiento anómalo y se asocian para formar fibrillas. La producción excesiva lleva a su depósito.
• Proteínas mutadas: tienden a plegarse y agregarse de forma inadecuada.

Tipos de Amiloidosis

• Amiloidosis sistémica:
  • Primaria (por AL, se sintetiza cantidades anómalas de una Ig).
  • Secundaria (por AA, ejemplo: artritis reumatoide, esclerodermia).
  • Asociada a la hemodiálisis (por depósito de microglobulina β2 no filtrada por las membranas de diálisis normales).
  • Heredofamiliares (fiebre mediterránea: producción excesiva de IL-1, es de tipo AA, es decir, la inflamación crónica tiene un papel central).
• Amiloidosis localizada:
  • Formas localizadas del AL pueden producir depósitos en el pulmón, laringe, piel, vejiga y lengua.
  • Amiloide endocrino: aparece en tumores asociados a la síntesis hormonal, ejemplo: carcinoma medular de tiroides.
  • Amiloide de envejecimiento: depósito de TTR no mutada. La afectación dominante es cardíaca: miocardiopatías y arritmias.