Regulación de la Glucólisis y Metabolismo del Glucógeno

Efectos del Glucagón

• Impide la síntesis de glucógeno al inhibir a la glucógeno sintasa.
• Estimula la gluconeogénesis favoreciendo la síntesis de glucosa de novo.
• Incrementa la expresión del gen de la PEPCK, fructosa 1,6-bisfosfatasa y la piruvato carboxilasa.

Regulación de la Glucólisis

La insulina favorece el metabolismo de glucosa, de forma que promueve la fosforilación de la glucosa para dar glucosa-6-fosfato. Esta reacción requiere la presencia de hexoquinasa (HK) o glucoquinasa. La hexoquinasa I, II y III no se diferencian en regulación, sino que están en distintos tejidos, pero la IV o glucoquinasa se encuentra en el hígado y se regula de forma diferente. Las hexoquinasas I, II y III no son muy específicas y actúan sobre todas las hexosas. Están reguladas alostéricamente, de forma que son inhibidas por la glucosa-6-fosfato y no están reguladas a nivel hormonal. La hexoquinasa IV o glucoquinasa solo se encuentra en el hígado y es muy específica, de forma que solo actúa sobre glucosa; es poco afín por su sustrato, de manera que necesitamos elevadas concentraciones de glucosa para que actúe. La glucoquinasa no se inhibe por la glucosa-6-fosfato, sino por la fructosa-6-fosfato. En una situación basal, la glucoquinasa se encuentra de forma inactiva en el núcleo del hepatocito, unida a una proteína reguladora. Cuando hay mucha glucosa, esta entra a la célula por GLUT2 y la glucosa que entra en la célula rompe la unión glucoquinasa-péptido regulador, activando a la enzima. Una vez activada, sale al citoplasma.

Fosfofructoquinasa (PFK-1): cataliza el paso de fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-bisfosfato. Está regulada por el nivel energético, lo que quiere decir que cuando no hay ATP se activa. Los metabolitos que la activan son: AMP, ADP, fructosa-2,6-bisfosfato. La inhiben: ATP, citrato, pH bajo, ácidos grasos, NADH. Piruvato quinasa: cataliza la transformación de fosfoenolpiruvato en piruvato. Como efectores alostéricos tiene el ATP, la alanina y la fructosa 1,6-bisfosfato. El hecho de tener mucha carga energética implica que no se requiere más glucólisis, inhibiendo a la enzima. Un aminoácido como la alanina, si está en elevada concentración, indica que no es necesaria más glucólisis. Se activa por la fructosa 1,6-bisfosfato, producto de la enzima PFK-1.

La regulación de la piruvato quinasa (PK) no es idéntica según los tejidos, ya que existen isoenzimas:

• Forma L: se encuentra en el hígado. El hígado mantiene la homeostasis de la glucosa, así que es una enzima que es inducible por hormonas como son la insulina (más síntesis de la forma L) y el glucagón (menos síntesis). Su regulación alostérica es: se activa por la fructosa 1,6-bisfosfato y por el producto de su reacción, mientras que se inhibe por ATP, alanina, citrato, ácidos grasos de cadena larga y acetil-CoA. Una forma de regular su actividad (inducido por hormonas) es por modificación covalente por procesos de fosforilación de la enzima.
• Forma M: en músculo y cerebro. Su actividad no se activa por fructosa 1,6-bisfosfato y no tiene modificación covalente. No es importante el nivel de ATP ni de citrato, ácidos grasos o Acetil-CoA y solo se inhibe por un elevado nivel de alanina.

Metabolismo del Glucógeno

El glucógeno es la forma que tiene el organismo de almacenar glucosa. El glucógeno no se sintetiza en todos los tejidos, solo en hígado y músculo. La síntesis (glucogenogénesis) y degradación (glucogenólisis) de glucógeno es diferente en estos dos tejidos. En el hígado, la síntesis de glucógeno nos permite mantener la glucemia en ayunas, mientras que en el músculo es un combustible de reserva para obtener ATP de forma rápida.

Estructura del Glucógeno

El glucógeno está formado por unidades de D-glucosa unidas por enlaces glucosídicos tipo α-1,4, con ramificaciones α-1,6, lo que da lugar a una estructura arborescente. Estas ramificaciones se producen cada 10 residuos de glucosa y hace que esta estructura sea muy compacta, lo que permite que en un volumen mínimo se almacene un número muy elevado de moléculas de D-glucosa, aunque ocupa más espacio que los ácidos grasos. El glucógeno se almacena en forma de gránulos de 10-40 nm que se encuentran dispersos en el citoplasma de las células. Este almacenamiento tiene un límite.

Glucogenogénesis: Síntesis de Glucógeno

En la síntesis de glucógeno participan fundamentalmente dos enzimas:

• Glucógeno sintasa: forma enlaces α-1,4, dando lugar a un polímero lineal.
• Enzima ramificante: forma enlaces α-1,6, dando lugar a las ramificaciones.

Para sintetizar glucógeno, primero necesitamos que la glucosa se transforme en UDP-glucosa, que es la forma activa de la glucosa, sobre la que actúa la glucógeno sintasa. Las nuevas unidades de glucosa se añaden a los extremos no reductores del glucógeno.

1. Cuando la glucosa llega al hígado y al músculo, se fosforila para dar glucosa-6-fosfato, regulada por la glucoquinasa y hexoquinasa.
2. Debe cambiar la posición del grupo fosfato, formándose glucosa-1-fosfato, catalizada por la fosfoglucomutasa.
3. A partir de la glucosa-1-fosfato se puede sintetizar glucógeno, pero la glucosa debe ser activada. Para ello se produce una uridilación, formándose UDP-glucosa, catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa.
4. Se obtiene PPi que se hidroliza a fosfato inorgánico.
5. Una vez que tenemos el UDP unido a la glucosa, ésta se activa, de forma que la glucógeno sintasa empieza a actuar. Esta enzima se encarga de formar el enlace glucosídico, pero sólo entre los carbonos 1 de una glucosa y el carbono 4 de la otra glucosa, por lo que va a formar un polímero lineal de glucosa. La polimerización se produce gracias a la ruptura de la molécula de UDP, que aporta la energía suficiente para que se pueda formar el enlace. La glucógeno sintasa no puede unir moléculas de glucosa si al menos no hay 4 unidas previamente. Para que se unan estas 4 glucosas necesitamos un cebador, la glucogenina.

Glucogenina

Proteína dimérica de 37 kDa. Ambas subunidades tienen una tirosina con grupo hidroxilo que se une covalentemente a la primera unidad de UDP-glucosa. Se produce autoglucosilación hasta que se unen 8 moléculas de glucosa. Después, la glucógeno sintasa alarga la molécula de glucógeno y la enzima ramificante genera el polímero ramificado.

Enzima Ramificante

Forma enlaces α-1,6. Transfiere un fragmento terminal de unos 6 o 7 residuos desde un extremo del glucógeno de al menos 11 residuos de longitud a un grupo hidroxilo situado en posición 6 de un residuo de glucosa del interior del polímero, es decir, mueve fragmentos de la propia molécula de glucógeno lineal que se ha formado, de la zona terminal a una zona más interna del polímero. La ramificación aumenta la solubilidad y el número de extremos no reductores de los que se puede obtener glucosa-1-fosfato durante la movilización del glucógeno. La enzima ramificante no está regulada, actúa si hay cadenas grandes de glucosa.

Regulación de la Glucogenogénesis

La glucogenogénesis se regula a nivel de la glucógeno sintasa. Hay dos formas de regular esta enzima: alostérica u hormonal. La glucosa-6-fosfato es el principal regulador alostérico. Esta enzima tiene dos formas, la A y la B. La A está fosforilada y es activa siempre que haya un nivel elevado de glucosa-6P. La forma B también está fosforilada, pero es inactiva. Además de estas dos formas, existe una tercera, la cual está sin fosforilar y es completamente activa, no requiere la presencia de glucosa-6-fosfato. A nivel hormonal, la glucógeno sintasa viene regulada por insulina y glucagón, que van a regular la interconversión entre la glucógeno sintasa defosforilada (activa) y fosforilada (inactiva). La insulina va a favorecer la actividad de la fosfatasa, que lleva a cabo la defosforilación de la glucógeno sintasa para que pase a su forma activa. El glucagón y la adrenalina van a activar a quinasas que fosforilan a la glucógeno sintasa, pasando a su forma inactiva.

Glucogenólisis: Degradación del Glucógeno

La degradación del glucógeno también se conoce como fosforólisis, ya que consiste en la ruptura de un enlace por adición de ortofosfato. La enzima encargada de la ruptura del glucógeno es la glucógeno fosforilasa. Esta enzima escinde residuos de glucosa a partir de extremos no reductores de la molécula de glucógeno por la adición de una molécula de ortofosfato. De esta forma, se liberan moléculas de glucosa que se combinan con fosfato inorgánico, por lo que se convierten en glucosa-1-fosfato. En los procesos de digestión, el glucógeno se degrada por un proceso de hidrólisis, mientras que en los tejidos donde hay acúmulos de glucógeno, esta ruptura se produce por fosforólisis para evitar que la glucosa difunda. La glucógeno fosforilasa solo es capaz de hidrolizar enlaces α-1,4, de manera que va a ir liberando moléculas de glucosa hasta llegar a un punto, llamado dextrina límite, donde no se pueden seguir hidrolizando el glucógeno. Necesitamos la enzima desramificante. Esta enzima tiene dos actividades: transferasa y glucosidasa. Actúa sobre las ramificaciones del glucógeno cuando quedan 4 moléculas de glucosa unidas.