Regulación de Receptores y Neurotransmisión: Una Perspectiva Farmacológica

Regulación de la Población de Receptores

• Heteróloga: El receptor se ve afectado por la unión de un ligando a otros receptores.
• Homóloga: El ligando afecta únicamente al receptor ocupado por el propio ligando.

Neurotransmisión y Modulación

• Tétano: El calcio sigue entrando y hay una contracción permanente. Como el músculo no se estimula, se atrofia.
• Toxina Botulínica: No atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE), genera flacidez y los músculos no se pueden contraer por falta de neurotransmisores (NT).
• Receptores Presinápticos: Disminuyen la liberación de NT.
• Receptores Postsinápticos (NMDA): Promueven la propagación de la excitación.

Interacciones de Neurotransmisores

• Serotonina: Si se estimula, inhibe la cantidad de liberación de noradrenalina.
• Dopamina: Inhibe la liberación de dopamina.
• Serotonina: Si se inhibe la serotonina, se aplican fluoxetina, paroxetina, sertralina. El equilibrio se desplaza a la izquierda, aumentando la cantidad de NT al inhibir la recaptura.

Neurotransmisores Excitatorios e Inhibitorios

• NT Excitatorio: Glutamato (promueve corrientes de sodio y calcio).
• NT Inhibitorio: GABA, Glicina (promueven corrientes de cloruro).

Formación y Función del GABA

Glicina → Glutamato (necesita vitamina B6) → GABA

• GABA: Neurotransmisor inhibitorio. Su función es reducir o inhibir la actividad neuronal.
• Cuando se destruye GABA o se recicla el NT, disminuyen los NT y el equilibrio se desplaza a la izquierda, perdiendo la actividad biológica.

GABA y el Dolor

Si se inhibe la conducción del dolor a través de GABA, baja la excitabilidad y la señal que llega a la corteza no es tan intensa.

Sistema de Reciclaje de Glutamato

La glutamina se une al transportador en la célula excitatoria y transforma la glutamina en glutamato para que se almacene en la vesícula y se libere.

Mecanismos de Terminación de la Señal Neurotransmisora

1. Reciclaje del neurotransmisor a través de la glía, que quita masa al glutamato.
2. Destrucción de NT.
3. Recirculación.

• Glia: Detiene la señal.

Glutamato y Glicina: Modulación de la Excitación e Inhibición

• Neurona que libera glutamato: El receptor NMDA permite la entrada de Ca/Na, generando una corriente de sodio y despolarización.
• Glicina (inhibitorio): Interacciona con el receptor de glicina, generando una inhibición de la despolarización (señal débil).
• Glicina: Es ligando del receptor NMDA. La glicina está por sobre el glutamato, generando una sensación de analgesia.

Receptores Opioides (M/K/D) y Analgesia

• Receptores: M/K/D: Estimulados por endorfinas, inhiben la liberación del glutamato (NT) si se une a endorfina.
• Si se estimulan los receptores presinápticos con uno de ellos, se deja de liberar glutamato, estimulando a NMDA, por lo tanto, hay analgesia.
• Entra sodio para que entre calcio.
• Los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje se abren para que liberen los glutamatos.

Farmacología del Dolor: Anestésicos Locales y Opioides

• Bupivacaína/Lidocaína (Inhibidor canal de Na) + Fentanilo (agonista receptor M-K-D) = Fármacos que inhiben los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje.

Inflamación y Respuesta Vascular

• Vasos Sanguíneos: Tapizados por células endoteliales.
• Células Cebadas: Tienen receptores para el fragmento de la inmunoglobulina IgE y liberan histamina. La histamina tiene receptores en el endotelio, lo que produce óxido nítrico (vasodilatador) y fenestraciones, permitiendo la salida de proteínas como IgE, proteínas del complemento y albúmina.

Cascada Inflamatoria

1. El macrófago fagocita la infección y produce citoquinas (IL-1), que estimulan a las células a viajar al torrente sanguíneo (leucocitos).
2. Los leucocitos se unen a una proteína del endotelio y salen.
3. Se producen leucotrienos y prostaglandinas, que actúan en receptores de leucotrienos y receptores de prostaglandinas en el endotelio, intensificando la fenestración.

Fase Vascular de la Inflamación

Comienza con la célula cebada y la liberación de histamina. Los fármacos antihistamínicos buscan que no se produzca el óxido nítrico y la fenestración, gatillando el proceso inflamatorio.

• AINES: Inhiben la COX.
• Antihistamínicos: Inhiben los RH1, no producen fenestración.
• Corticoides: Producen interleuquinas, disminuyendo los IL de todo tipo (inmunosupresores).

Farmacología de los Opioides

• Fármacos Opiáceos: Potentes analgésicos.
• Morfina: Bajas dosis de morfina inhiben la tos.

Farmacodinámica de los Opioides

Estimulan M-K-D (son agonistas). Si se administran 2 veces al día, provocan una regulación a la baja (down regulation), por lo que se deben administrar más veces para conseguir un efecto analgésico.

• Efecto Adverso: Constipación.
• Codeína: Efecto eufórico en SNC. Se administra en tos seca. En el hígado, se saca un grupo CH3 y se transforma en morfina.
• Fentanilo: Cálculos renales y biliares. Se administra cada 3 horas.
• Petidina: Efecto brutal: náuseas, vómito.
• Tramadol: Se usa cuando vuelve el dolor.
• Loperamida: No atraviesa la BHE.

Receptores M-K-D: Efectos en Diferentes Sistemas

• Intestino: Disminuye el peristaltismo.
• Médula: Analgesia.
• Bulbo Raquídeo: Depresión cardiorrespiratoria.
• SNC: Causa euforia y dependencia.

Anestésicos Locales y Analgesia Regional

• Lidocaína/Bupivacaína: Analgésicos locales que inhiben canales de sodio. Son pro-arritmia.
• Fentanilo/Bupivacaína: Analgesia en el parto.

Fármacos Coadyuvantes en el Tratamiento del Dolor

• Carbamazepina: Antiepiléptico y analgésico de elección (fármaco coadyuvante). Inhibe canales de sodio dependientes. Controla al V par trigémino, sirve para el dolor de muela. RAM: Apaga el cerebro, no libera NT, bradicardia.
• Lidocaína + Epinefrina: Vasoconstricción.
• Gabapentina: Inhibe el canal de calcio en el botón sináptico, evitando que salga NT.
• Ketamina: Inhibe el canal de NMDA del glutamato. Complicación: actúa a nivel del SNC (anestésico).
• Antidepresivos (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina): Inhiben la recaptura de serotonina.
• Imipramina: Inhibe la recaptura inespecífica; midriasis, taquicardia, broncoconstricción, sequedad, hiperglicemia, constipación.

Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs)

• Aspirina (AAS): Es un antiagregante plaquetario (AAP). En muchos tejidos se produce ácido araquidónico (AA) que es sustrato de la COX para producir prostaglandinas.

Prostaglandinas y sus Funciones

• Estómago: Produce una capa de moco + bicarbonato porque la célula parietal está produciendo ácido clorhídrico (pH bajo).
• Riñón: Aumenta la velocidad de filtración glomerular (VFG).
• Bronquio: Broncorrelajación.
• Útero: Aumenta la contracción.
• Hipotálamo: Termogénesis y síndrome de Reye.

Tipos de AINEs y sus Usos

• Si aumentan las PG, se genera un proceso febril que se puede atacar con ibuprofeno o diclofenaco.
• Aspirina (AAS): Irreversible.
• Diclofenaco: Líquido sinovial.
• Ibuprofeno: Músculo esquelético.
• Naproxeno: Tejido blando.
• Ácido Mefenámico: Útero.
• Ketoprofeno: Cálculos renales.
• Piroxicam: Vasos sanguíneos.

Analgésicos No AINEs

• No presentan actividad antiinflamatoria, solo son antipiréticos y analgésicos.
• Paracetamol – Dipirona

Efectos Adversos de los AINEs y Protección Gástrica

Si se consume mucho antiinflamatorio por mucho tiempo, se inhiben las PG del estómago, pudiendo generar gastritis, reflujos.

Si disminuye el moco y el bicarbonato, el epitelio estomacal está en contacto directo con el pH ácido.

• Misoprostol: Es una PG sintética que protege al estómago. En el útero, envía PG y lo contrae.

AINEs y Embarazo

En el último trimestre están prohibidos los AINEs. La placenta cambia, empieza a bajar la cantidad de PG y comienza a aumentar la cantidad de estradiol y de cortisol que degrada el tejido conectivo, por lo tanto, la unión placenta-útero comienza a soltarse.

• Prostaciclina: Potente vasodilatador.
• Rabdomiolisis: Necrosis del músculo esquelético.
• IgE: Inmunoglobulina de la alergia.

Asma y Bronquitis Obstructiva

• Asma: Enfermedad inflamatoria que contrae la vía aérea. Tratamiento: Salbutamol y bromuro de ipratropio, jarabe de loratadina, comprimidos de montelukast y un corticoide inhalatorio. Con esto se inhibe la fase celular y vascular de la inflamación.
• Bronquitis Obstructiva: Obstrucción vía aérea. Tratamiento: Detener la inflamación con loratadina, montelukast y un corticoide inhalatorio. Prohibida la aspirina, provoca broncorrelajación.

Vía Espinotalámica Lateral y Estrategias Farmacológicas para el Dolor Agudo

1ª Neurona Sensitiva: Hace sinapsis con la segunda neurona sensitiva, cruza al lado contralateral, sube, llega al tálamo y hace sinapsis con la 3ª neurona para así finalmente llegar a la corteza, que es donde sentimos el dolor.

Estrategias Farmacológicas para el Dolor Agudo

1. Primera Opción: AINEs + Coadyuvante: Diclofenaco – Paracetamol – Metamizol + Imipramina.
2. Segunda Opción: Opiáceo Menor + AINEs (Codeína + Paracetamol).
3. Tercera Opción: Opiáceo Mayor + AINEs + Coadyuvantes: (Fentanilo – Petidina – Morfina + Ibuprofeno).

¿Qué pasa cuando se mezcla un opioide, un AINE y un coadyuvante?: Se administra cuando el dolor es muy grande y persiste, así se potencia la acción farmacológica.

• Coadyuvante: Mejora la respuesta analgésica.
• Receptores Presinápticos: M-K-D (Fármacos: Fentanilo, Morfina, Petidina), R alfa 2a, 5 HT (Inhiben la liberación del NT).
• Endorfinas: Neurona peptídica que estimula receptores M-K-D, disminuyen la liberación del glutamato y el dolor.

Insuficiencia Cardíaca Descompensada (IC)

Se usan drogas vasoactivas: Dopamina, Furosemida, monitorear CSV, balance hídrico. Tto post: Atenolol y Digoxina, Dopamina.

• Dopamina/Dobutamina: Farmacodinamia (agonista rb1a). Se espera observar: Aumentar disponibilidad de calcio en el sarcómero. Uso terapéutico: IC descompensada.
• Digoxina: Farmacodinamia: Inhibe la bomba de sodio/potasio ATPasa. Se espera observar: Aumento de la disponibilidad de calcio en el sarcómero. Uso: Tratamiento IC crónica.

Manejo de la Precarga y Postcarga en la IC

• Bajar Precarga: Furosemida e Hidroclorotiazida.
• Bajar Postcarga: Dexazocina, Losartán, Enalapril, Nifedipino.
• Aumentar Inotropismo: Dopamina, Dobutamina.

Si se administran por más días, incrementa la IC y el paciente puede morir.

Fármacos Antihipertensivos

Primera estrategia farmacológica para bajar la PA son diuréticos. Todos los diuréticos eliminan más sodio, así eliminamos más volemia y regulamos la presión arterial.

Si está la arteria aferente y eferente dilatada, vamos a aumentar la presión hidrostática dentro del glomérulo, aumentando la velocidad de filtración.

• Hidroclorotiazida: Farmacodinamia: Inhibidor del transportador del túbulo distal. Se espera observar: Disminuir precarga. Uso terapéutico: Hipertensión y edema. RAM: Hipotensión, taquicardia, arritmia.
• Furosemida: Farmacodinamia: Inhibidor del transportador de asa. Se espera observar: Disminuye precarga. Uso terapéutico: Hipertensión y edema.
• Espironolactona: Farmacodinamia: Inhibidor del receptor de aldosterona. Se espera observar: Disminuye la precarga. Uso terapéutico: Hipertensión y edema.

Antihipertensivos que Bajan la Postcarga

• Nifedipino/Amlodipino: Farmacocinética: Inhibidor canales de calcio vasculares. Se espera observar: Vasorrelajación, disminuye postcarga. Uso: Antihipertensivo. RAM: Hipotensión, taquicardia.
• Losartán

Conceptos Clave en Cardiología

• Precarga: Es una tensión en la pared del ventrículo al final del diástole.
• Postcarga: Es una fuerza que se opone a la eyección ventricular, relacionado con el final del diástole.
• Inotropismo: Capacidad del músculo cardíaco para contraerse, después de su actividad eléctrica.

Dislipidemia

Alteración en el metabolismo de los lípidos.

Fármacos para la Dislipidemia

• Atorvastatina: Inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Se espera observar: Incremento de la masa del LDL en el hígado. Uso terapéutico: Disminuir la concentración de colesterol plasmático LDL y remanente de quilomicrones (Q).

Osteoporosis

El hueso está lleno de fosfato de calcio a causa de la PTH. El hueso comienza a sacar calcio para degradación ósea. Cuando interactúan PTH y osteoclasto, liberan al RANK, ya que este libera la enzima fosfatasa para degradación del hueso.

Tratamiento de la Osteoporosis

• Citrato de Calcio: Complemento nutricional. Se incrementa la absorción del calcio desde el intestino. Uso: Osteoporosis, osteopenia.
• Ácido Alendrónico: Apoptosis del osteoclasto cuando lo remueve del hueso. Incrementa la masa ósea. Osteoporosis de múltiples causas. RAM: Reflujo esofágico, fractura ósea por incremento de la densidad.
• Raloxifeno: Agonista-antagonista del Re2. Estimula el osteoblasto a secretar OPG. Osteopenia, osteoporosis.
• Gemfibrozilo: Agonista de la PPAR alfa. Se expresa LPL en el endotelio. Disminuye la concentración de triglicéridos plasmáticos, VLDL y Q.

Inflamación: Fase Vascular y Tratamiento

Fase vascular: Liberación de histamina desde la célula cebada y se activa el RH1 del endotelio, inicia la fenestración, salen proteínas y se forma el edema.

Antihistamínicos

• Primera Generación: Clorfenamina, Hidroxicina.
• Segunda Generación: Loratadina.
• Tercera Generación: Desloratadina.

Loratadina/Levocetirizina: Inhibidores de RH1. Se espera observar: Disminución de la fenestración endotelial. Uso: Alergia y coadyuvante en la inflamación.

Fármacos Coadyuvantes en Analgesia

• Ácido Valproico: Inhibidor de la transaminasa del GABA, aumenta la probabilidad de interacción de GABA con su receptor. Coadyuvante en analgesia. RAM: Hepatotóxico.
• Clonazepam/Diazepam: Activador alostérico de R GABA. Se espera observar: El aumento de GABA con su receptor. Uso coadyuvante de la analgesia. RAM: Somnolencia, hipotonía.

Terapia con Opioides

Objetivo: Los receptores M-K-D inhiben la liberación del glutamato para generar analgesia.

Opioides y su Mecanismo de Acción

• Opioides: Morfina/Fentanilo/Petidina/Tramadol/Codeína/Loperamida: Agonistas receptor M-K-D. Se espera observar: Disminuir la liberación del NT glutamato. Uso: Analgesia.

Inhibidores del Receptor de Leucotrienos

El macrófago fagocita la infección y produce citoquinas (interleuquina…interleuquina1: estimula las células que viajan por el torrente sanguíneo, leucocito adherido a una proteína del endotelio, este sale y produce leucotrieno y prostaglandinas, actúa en receptor leucotrieno, intensifica la fenestración.

• Montelukast: Farmacodinamia: Antagonista Rlt. Se espera observar: Disminuir la fenestración endotelial. Uso: Asma, bronquitis recurrente.

Tiroides

La célula incorpora yoduro y la enzima produce T3 y T4, es almacenada en el coloide específicamente en la proteína tiroglobulina, se fusiona el coloide con el lisosoma, este tiene una enzima degradativa que rompe los enlaces de T3 y T4 y se libera.

Hipotiroidismo y Tratamiento

La glándula opera bien pero no opera la proteína transportadora: T3 y T4 bajan.

• Tratamiento: Levotiroxina: Farmacodinamia: T4 sintética pro-hormona. Se espera observar: T3 y T4 suban. Uso: Hipotiroidismo.

Hipertiroidismo y Tratamiento

Glándula sobreestimulada degrada tiroglobulina sacando T3 y T4.

• Yodo 131: Emite radiación y mata células tiroideas. Uso: Hipertiroidismo.

Marea Tiroidea (SOS)

Una descompensación al hipertiroidismo.

Corticoide: Prednisona baja T3 y T4 // Beta bloqueador: rb1a, baja FC.

Insulina