1. Inmunología

Estudia todos los mecanismos fisiológicos que se encargan de defender la integridad biológica del organismo, reconocer lo extraño y destruirlo.

2. Mecanismos Defensivos del Organismo

2.1. Defensas Externas

1ª línea defensiva que impide que los gérmenes entren dentro del cuerpo. Actúan sobre cualquier tipo de germen. Hay 3 tipos:

• Mecanismos físicos: Forman una barrera. Son la piel y las mucosas, que recubren externamente el cuerpo y las cavidades de los aparatos.
• Mecanismos químicos: Son las secreciones químicas (sudor, secreciones ácidas estomacales, saliva) que destruyen los gérmenes o impiden que se desarrollen.
• Mecanismos microbiológicos: La flora bacteriana autóctona impide que se desarrollen los patógenos, porque compite con ellos por los nutrientes y produce sustancias que impiden su desarrollo.

2.2. Defensas Internas o Sistema Inmunitario

Se encarga de defenderse y rechazar a las sustancias ajenas que entran. Este sistema funciona cuando el patógeno atraviesa la primera línea defensiva y entra dentro.

Sistema Inmune Innato

2ª línea defensiva del organismo, que actúa contra cualquier sustancia extraña que entra dentro del organismo. Su respuesta la producen células, como los fagocitos y las células asesinas naturales o linfocitos NK, y también moléculas, por ejemplo, componentes del complemento, citocinas…

Sistema Inmune Adaptativo

3ª línea defensiva del organismo, que actúa sólo contra el antígeno que lo estimula. Su respuesta la producen células, como los linfocitos, y también moléculas, como los anticuerpos, citocinas, etc.

Características Respuesta Inmune Específica:

• Especificidad: Cada antígeno sólo estimula a aquel linfocito que ha desarrollado en su membrana los receptores capaces de reconocerlo y unirse a él.
• Clonalidad: Cuando el linfocito se activa, se reproduce y origina muchos linfocitos idénticos genéticamente, todos juntos forman un clon celular.
• Autotolerancia: En las primeras fases del desarrollo, el sistema inmune específico diferencia lo propio de lo ajeno, y así no ataca a lo propio.
• Memoria inmunológica: El sistema guarda recuerdo de cada antígeno tras su primer contacto con él, gracias a los linfocitos memoria, y esto hace que si hay otro contacto, la respuesta sea más rápida.

Por la memoria inmunológica, la respuesta inmune específica puede ser 1ª y 2ª:

• Respuesta primaria: Tras el primer contacto con el antígeno. Es más lenta porque los linfocitos B tienen que diferenciarse y formar células plasmáticas productoras de anticuerpos.
• Respuesta secundaria: Tras un segundo contacto con el antígeno. Es más rápida por la presencia de linfocitos memoria, y dura más porque en ella se liberan IgG.

La respuesta inmune específica puede ser:

• Respuesta humoral: El sistema inmunitario responde ante el antígeno produciendo anticuerpos específicos contra él, que se unen y acaban destruyéndolo.
• Respuesta celular: El sistema inmunitario responde produciendo células especializadas que actúan contra los antígenos extraños.

3. Composición del Sistema Inmunitario: Órganos y Tejidos Linfoides

3.1. Órganos Primarios

En ellos se diferencian y maduran todos los tipos de linfocitos. Son: la Médula Ósea Roja (linfocitos B) y el timo (linfocitos T).

3.2. Órganos Secundarios

Se acumulan todos los linfocitos B y T, que entran en contacto con el antígeno y producen la respuesta inmune específica. Son: los ganglios linfáticos, el bazo, y el tejido linfoide asociado a mucosas (las amígdalas, el apéndice…).

4. Células Inmunocompetentes

Participan en la respuesta inmune. Después de formarse, dan lugar a dos células:

4.1. Línea Mieloide

Se desplazan por movimientos ameboides y se llaman fagocitos, porque tienen capacidad fagocítica: engullen gérmenes y sustancias extrañas.

Granulocitos

Tienen núcleo polilobulado y muchos granos en el citoplasma. Hay tres tipos de granulocitos:

• Neutrófilos o micrófagos: Llegan los primeros a la zona de infección, y fagocitan restos de células, bacterias…
• Eosinófilos: Fagocitan inmunocomplejos.
• Basófilos: Liberan sustancias vasoactivas, como histamina, serotonina… e intervienen en procesos alérgicos.

Monocitos

Son grandes, sin granos citoplasmáticos. Van de los capilares a los tejidos, crecen y fagocitan más, convirtiéndose en los macrófagos, que fagocitan sustancias extrañas y células propias lesionadas, y también participan en la respuesta específica actuando “como células presentadoras del antígeno”.

4.2. Línea Linfoide: Linfocitos

Son células redondas, con núcleo grande, apenas citoplasma y tampoco granos; ni capacidad fagocítica. Hay 2 tipos:

Linfocitos B

Responsables de la respuesta específica humoral, porque producen anticuerpos específicos cuando están ante un antígeno. Si no son estimulados por un antígeno, los linfocitos B mueren por apoptosis. Pero si mediante sus receptores se unen con el antígeno específico, crecen y forman:

• Células plasmáticas: Más grandes que las células B vírgenes, con RER muy desarrollado porque producen muchos anticuerpos.
• Células B con memoria: Hay muchas menos que las células plasmáticas. Guardan recuerdo del antígeno y se activan si hay un 2º contacto con él.

Linfocitos T

Son responsables de la respuesta específica celular. Actúan contra células extrañas o contra células propias alteradas. Tienen unos receptores llamados TCR, que reconocen antígenos si están en la superficie de una célula propia (macrófago), unidos a moléculas MHC, y esta célula se llama “célula presentadora del antígeno”. Hay 2 tipos:

• Linfocitos T auxiliares ó linfocitos T₄: Tienen en su membrana una CD4, que es una glucoproteína receptora. Estimulan la respuesta de otras células, pueden ser: Th1, que activan macrófagos y células T citotóxicas, ó Th2, que activan linfocitos B.
• Linfocitos T citotóxicos ó T₈: Tienen en su membrana una CD8, que es una glucoptroteína receptora. Destruyen las células propias infectadas por gérmenes, las células tumorales, y también las extrañas.

Células Asesinas Naturales

Son linfocitos con granos citoplasmáticos que fagocitan células del organismo infectadas por gérmenes, células tumorales y liberan citocinas reguladoras de los linfocitos B y T. Cuando reconocen a su célula diana, se unen a ella y segregan citocinas que rompen esa célula diana.

5. Moléculas Químicas del Sistema Inmunitario

Son compuestos químicos que participan en la respuesta inmune, y son:

5.1. Sistema del Complemento

Proteínas plasmáticas que ayudan a la inflamación, la fagocitosis, la activación de los macrófagos y la lisis celular.

5.2. Citocinas

Proteínas producidas por los macrófagos y los linfocitos T₄, que regulan la respuesta inmune específica y la respuesta inflamatoria. Son: las linfocinas (Ej: interleucinas), y los interferones, que inducen resistencia a los virus en células sanas, y así impiden que la infección se propague.

5.3. Los Anticuerpos (Ig)

Glucoproteínas que reaccionan con los antígenos responsables de su aparición, los neutralizan y después los destruyen.

6. Los Antígenos

Moléculas extrañas a un organismo que, cuando se introducen en él, desencadenan una respuesta inmune específica, que lleva a su destrucción. Son proteínas y polisacáridos complejos. También pueden ser moléculas sintéticas. Pueden ser moléculas libres o moléculas que forman estructuras, tienen 2 propiedades:

• La inmunogenicidad: Pueden inducir una respuesta inmune específica, humoral o celular.
• Antigenicidad: Pueden combinarse con anticuerpos y con receptores de células T.

Los haptenos sólo se pueden unir a anticuerpos, entonces tienen antigenicidad, pero por sí solos no tienen inmunogenicidad. Una pequeña parte superficial del anticuerpo, el epítopo, se une con el receptor antigénico. Estas regiones dan el carácter antigénico al antígeno, por ella se unen a los receptores de los linfocitos y a los anticuerpos libres. Tienen uno o varios epítopos, y pueden ser: monovalentes, divalentes, polivalentes… y les permite unirse a uno o a varios anticuerpos.

Según su estructura hay 3 grupos de antígenos:

• Particulares: Las moléculas antigénicas forman parte de estructuras biológicas.
• Solubles: Las moléculas químicas antigénicas están libres.
• Incompletos: Son los haptenos, que por sí solos no tienen carácter antigénico.

6.1. Antígenos de Histocompatibilidad

Glucoproteínas en la superficie de las células de los vertebrados, codificadas por un grupo de genes que forman el complejo principal o mayor de histocompatibilidad. Son diferentes en cada individuo, y son como un DNI molecular para diferenciar lo propio de lo extraño. Reconocen péptidos del procesamiento y digestión parcial del antígeno, se unen a ellos en el interior de las células, y los transportan a la superficie celular y allí lo presentan a las células T.

Según su estructura hay 2 tipos de moléculas de histocompatibilidad:

• Las moléculas CMH de clase I: En las células nucleadas del organismo, llevan fragmentos peptídicos endógenos a los linfocitos T citotóxicos.
• Las moléculas CMH de clase II: En células presentadoras del antígeno (Macrófagos, linf. B), llevan péptidos exógenos a las células T colaboradoras.

7. Los Anticuerpos

Se llaman inmunoglobulinas o Ig, y son glucoproteínas que están en el suero, los fluidos de los tejidos… Los más simples tienen forma de Y, y en ellos hay dos lugares iguales por donde se unen al antígeno, que son los brazos de la Y.

Al ser glucoproteínas, tienen 2 partes:

• Parte proteica: Son cuatro cadenas polipeptídicas: dos ligeras (L) y dos pesadas (H). Las dos pesadas (H) se unen entre sí por dos puentes disulfuro y cada una se une a una cadena ligera (L) por otro puente disulfuro a la altura del extremo C-terminal de la cadena L, y entonces se forma la Y. Las (L) tienen una región variable en el extremo amino-terminal y una región constante en el extremo carboxilo-terminal. Las (H) igual. Cada cadena tiene zonas con plegamientos característicos, llamadas dominios, mantenidas por puentes disulfuro e interacciones hidrofóbicas.
  
  En las (L) hay un dominio variable (V_L) en el extremo N-terminal y un dominio constante (C_L) en el extremo C-terminal. Y en las pesadas hay un dominio variable (V_H) y tres o cuatro dominios constantes.
  
  En el dominio V_L y en el V_H hay 3 regiones hipervariables, que forman el paratopo, que es el lugar de unión con los epítopos.
• Parte glucídica: Son cadenas de polisacáridos unidas a algunos dominios constantes de las cadenas H.

Por la papaína (proteasa), los anticuerpos tienen 3 fragmentos:

• Los Fab: Son 2 fragmentos iguales y cortos, y son los brazos de la Y. Está el lugar de unión con el antígeno.
• El Fc: Es el pie de la Y, y se une con los receptores celulares específicos.

7.1. Origen de la Diversidad de Anticuerpos

Cada persona puede producir 10¹⁵ moléculas de anticuerpos diferentes. Entonces, cada antígeno que entre dentro de un organismo será reconocido por un anticuerpo específico. Pueden formarse tantos anticuerpos diferentes porque los genes que determinan las cadenas H y L están formados por la combinación y unión de 4 tipos de segmentos génicos diferentes separados, y hay cientos de segmentos de cada tipo.

7.2. Reacción Antígeno-Anticuerpos

En la reacción antígeno-anticuerpo, el anticuerpo se une al antígeno y se forma el complejo antígeno-anticuerpo para destruir al anticuerpo. La unión se produce entre los epítopos y entre los paratopos del anticuerpo. Las reacciones pueden ser:

• Neutralización: El anticuerpo se une al antígeno y elimina los efectos negativos sobre el organismo invadido.
• Precipitación: Los antígenos son solubles y poseen varios epítopos; los anticuerpos libres se unen con ellos y forman complejos tridimensionales insolubles que precipitan.
• Aglutinación: Los anticuerpos reaccionan con antígenos de la superficie de bacterias u otras células, y entonces estas células forman agregados que sedimentan.
• Opsonización: Los anticuerpos se unen a los epítopos de la superficie de los gérmenes y los recubren, y esto favorece su fagocitosis, porque los anticuerpos facilitan la adhesión a la superficie de los fagocitos.

8. Mecanismos Defensivos Inespecíficos

Actúan cuando los antígenos atraviesan la primera línea defensiva y entran dentro del organismo, actúan sobre cualquier antígeno, y los principales son:

8.1. Reacción Inflamatoria

Se produce cuando una sustancia extraña atraviesa la primera línea defensiva. Es un mecanismo local que aisla, inactiva y destruye los agentes extraños y restaura las zonas dañadas. Intervienen fagocitos, que se activan cuando entra un agente extraño y fagocitan a los invasores. La reacción inflamatoria presenta estos síntomas: rubor (enrojecimiento), calor, dolor y tumor (hinchazón), y tiene diferentes etapas:

1. Producción del estímulo desencadenante: Es la entrada de un germen o sustancia extraña.
2. Producción y liberación de unas sustancias, que son los mediadores de inflamación, por parte de las células lesionadas y por células inmunes (mastocitos y basófilos).
3. Estos mediadores actúan sobre los capilares de la zona produciendo:
   • Vasodilatación de los capilares: Aumenta el flujo sanguíneo en la zona afectada, y también aumentan los elementos defensivos: leucocitos, anticuerpos y componentes del complemento.
   • Incremento de la permeabilidad de los capilares: Facilita la salida de macromoléculas plasmáticas, plasma… al tejido lesionado, provoca hinchazón.
   • Migración de los fagocitos: Salen de los capilares hacia el foco de infección.
   • Activación de los fagocitos: Cuando llegan al punto de infección, intentan eliminar por fagocitosis los gérmenes y sustancias extrañas. Se necesitan fagocitos activados.

9. Respuesta Inmune Específica

9.1. Respuesta Inmune Celular

Se produce frente a: bacterias, hongos, virus, células extrañas procedentes de otro individuo distinto, células propias tumorales… La realizan los linfocitos T citotóxicos y auxiliares en colaboración con otras células como los macrófagos, que actúan como células presentadoras del antígeno. Atacan y destruyen a las células que llevan los antígenos, y esto ocurre así:

• Reconocimiento del antígeno: Los linfocitos T sólo reconocen antígenos cuando están en la superficie de ciertas células, unidos a moléculas CMH propias. Cuando un patógeno es detectado por un macrófago, se activa y lo fagocita, y entonces, sus proteínas se digieren fragmentándose en péptidos lineales, que se unirán a moléculas de CMH tipo II que los transporta a la superficie del macrófago. Si el antígeno es un patógeno intracelular, algunos de los péptidos del mismo se unen a moléculas de CMH tipo I, que los transportan a la superficie de esa célula parasitada.
• Activación de los linfocitos: -Los linfocitos T auxiliares reconocen las moléculas CMH tipo II que llevan los macrófagos en su superficie. Aquel cuyos receptores sean complementarios con el antígeno que va unido a estas moléculas, se une a él y se activa y prolifera, produciendo interleucina-2 que activa a los macrófagos y a los linfocitos T citotóxicos. -Los linfocitos T citotóxicos reconocen las moléculas CMH tipo I presentes en la superficie de las células del organismo. Aquel cuyos receptores sean complementarios con el péptido antigénico que va unido a estas moléculas se une a ellas. Una vez producido el reconocimiento, el linfocito citotóxico se activa y prolifera por acción de la interleucina-2. Los linfocitos T citotóxicos activados se adhieren a la célula diana (infectada, tumoral, extraña) y la destruyen. Esto ocurre porque la unión con la célula diana estimula al linfocito T citotóxico, y este libera unas proteínas (perforinas), que forman poros que perforan la membrana de la célula diana produciendo la lisis de esa célula.

9.2. Respuesta Inmune Humoral

La realizan los anticuerpos, que actúan contra los antígenos que provocaron su formación. Intervienen: los linfocitos B que forman los anticuerpos, y los linfocitos auxiliares Th2. Puede ser de 2 tipos:

• Respuesta humoral en la que sólo intervienen los linfocitos B.
• Respuesta humoral en la que colaboran los linfocitos B y los linfocitos T auxiliares. En ella, la activación de los linfocitos B depende del reconocimiento de los antígenos por parte de los receptores de las células B, y de la interacción con los linfocitos auxiliares Th2, y esto ocurre así:
  • Un linfocito B inactivo reconoce mediante sus receptores a un antígeno. El linfocito B introduce este antígeno mediante endocitosis mediada por receptor, lo digiere parcialmente y presenta algunos péptidos resultantes unidos a moléculas CMH-clase II en su superficie. Entonces el linfocito B actúa como célula presentadora del antígeno.
  • Luego un linfocito auxiliar Th2 reconoce por sus receptores al complejo péptido-CMH-II de la superficie del linfocito B, se une a él y se activa segregando interleucina.
  • Esto hace que haya cambios en el linfocito B, que se activa y prolifera, dando un clon de linfocitos B, que se diferenciarán en células plasmáticas y células B con memoria. Las células plasmáticas segregarán una gran cantidad de anticuerpos que se unirán a los antígenos para neutralizarlos o para marcarlos y facilitar su destrucción.