Toxicología y Agentes Cancerígenos

toxicología=ciencia que estudia los tóxicos/venenos y sus interacciones con los seres vivos. tóxico=sustancia externa que al entrar en contacto con el organismo provoca alteración de los equilibrios vitales(incluso muerte).xenobióticos=sustancias extrañas que entran al organismo (fármacos, venenos, contaminantes…)(Lo contrario=compuestos endógenos). toxicidad= capacidad intrínseca de un agente químico para producir efectos adversos sobre un órgano. Toxicología Laboral=estudio de las intoxicaciones producidas por los productos químicos del trabajo que penetran en el organismo humano por su uso/manipulación. procedimientos usados para conocer los efectos adversos de una sustancia en el hombre(Experimentación animal, Encuestas epidemiológicas, Analogía química, Experimentación humana).intoxicacionesa los efectos (dependen de dosis y tiempo) en el organismo por la penetración del xenobiótico. Creando intoxicaciones agudas(alteraciones graves manifestadas en corto plazo aparecidas por la dosis alta de tóxico/absorción rápida de éste)/intoxicaciones crónicas(el tóxico penetra en pequeñas dosis en un periodo largo repetidamente).órgano diana=más sensible a una sustancia/más afectado. dosis=cantidad (mg/kg) de xenobiótico presente durante la exposición. relación dosis-efecto=correspondencia entre la dosis de exposición y la magnitud de un efecto / relación dosis-respuesta=correspondencia entre la dosis de exposición. dosis efectiva 50 (DE50)=dosis para la cual aparece el efecto en cuestión en la mitad de la población de animales sometidos al ensayo, cualquiera que sea la vía de entrada, menos la respiratoria. Es el principal recurso para establecer de modo experimental la toxicidad de los compuestos químicos lo constituyen las pruebas de toxicidad con animales/experimentación humana/ pruebas de actividad «in vitro»/la epidemiología. Las pruebas con animales se extrapolan a los humanos. dosis letal media(DL 50)(mmg/kg toxico)=dosis que se administra a animales y produce la muerte del 50% de los mismos en un período de 14 días tras el tratamiento. concentración letal media(CL 50)= tóxico en aire que al ser inhalada durante un período de 4 horas produce el fallecimiento del 50% de los animales, en un período de 14 días tras el tratamiento. Estas pruebas permiten clasificar las sustancias en muy tóxicas, tóxicas, nocivas y de baja peligrosidad, aunque sin un criterio unánime. Valores de DL50 y CL50 que permiten clasificar las sustancias químicas según su toxicidad:

NOEL=nivel sin efecto (adverso) observado/dosis más alta que no produce efecto tóxico. Para establecerlo se necesitan múltiples dosis, población amplia e información que asegure que no sea puntual. LOEL=mínima dosis efectiva observada en una curva de dosis-respuesta/ la dosis mínima que produce un efecto. factor de seguridad=número arbitrario por el que se divide el NOEL o el LOEL de los experimentos con animales para una dosis permisible provisional en los seres humanos.

Acción de los tóxicos en el organismo(fases): 1-Penetración: los mecanismos de aislamiento(piel) y relación(epitelio pulmonar, mucosa intestinal) que permiten el necesario intercambio de sustancias y energías entre el hombre y el medio que le rodea son complejos.membrana citoplasmática=determina los límites espaciales de la célula, intercambio de sustancias entre la célula(compuesta por lípidos, proteínas y polisacáridos). Los mecanismos mediante los cuales una sustancia puede atravesar las membranas biológicas son los siguientes: filtraciónes el paso a través de los poros de las membranas de las sustancias de bajo peso molecular. xenobiótico se disuelve en los constituyentes grasos de la membrana, siendo impulsado hacia el interior. transporte especializadoabsorción de aquellas moléculas muy grandes para atravesar los poros de las membranas, o poco liposolubles para pasar por difusión.

Penetración por vía dérmica: La piel es la cubierta que envuelve el organismo. Además de su función protectora, lleva a cabo una función metabólica, segregando sustancias inhibidoras de agentes químicos y microbianos. Los tóxicos que la penetran tienen que atravesar tres zonas:epidermises la capa más exterior (regenera el resto de la epidermis).dermis=parte activa de la piel y en ella se encuentran los capilares sanguíneos y linfáticos, las terminaciones nerviosas, pelos, glándulas sudoríparas y sebáceas. hipodermisestá constituida por tejido adiposo que actúa como aislante térmico. Penetración por vía respiratoria: vía más importante para la entrada de sustancias tóxicas provocando molestias, incapacidad, muerte… La proporción de partículas depende de: anatomía del tracto respiratorio., diámetro de la partícula, frecuencia respiratoria. Para expulsarlas existe el aclaramiento, excepto algunas que no son eliminadas. 2- Absorción=conjunto de equilibrios bioquímicos que tienen lugar en el organismo, para que una sustancia que proviene del medio externo pase al interno alcanzando el torrente sanguíneo.  Absorción por vía respiratoria= gases y vapores de los líquidos que encuentran un camino rápido de entrada. El tóxico pasa directamente a la sangre, aunque depende de: Gradiente de concentración a uno y otro lado de la membrana, superficie alveolar y su constante de difusión de la sustancia en cuestión. La absorción de polvos, humos y nieblas depende del tamaño:(día>10micras=retenidas en mucosas nasales),(5

Absorción por vía gastrointestinal: La de menor importancia. Causas: no lavarse las manos… Factores de Influencia: Las enzimas digestivas, grado de ayuno, estado de la flora intestinal, estado de las mucosas.Absorción por vía dérmica: a través de la epidermis=lenta: a través de anexos=más rápida/fácil/menos sustancia. Se realiza por difusión, donde influyen: Factores relacionados con el propio tóxico (Solubilidad en agua, Solubilidad en lípidos. Tamaño de la molécula del tóxico, Reactividad con las proteínas del tejido cutáneo) y factores relacionados con la piel( Espesor. Arrugas, Vello, circulación periférica).3-Distribución y transporte=distribución que hace la sangre de un tóxico ligado a una proteína plasmática.4-Localización y acumulación: tendencia a acumularse en los tejidos grasos, en especial los hidrocarburos aromáticos y alifáticos halogenados, algunos metales también tienen tendencia a acumularse en determinados tejidos.Metabolismo: Aunque algunos tóxicos se eliminan tal y como entraron en el organismo, la mayoría de ellos sufren malformaciones en su estructura molecular. Las transformaciones metabólicas son un medio de defensa del organismo ante un agente extraño, convirtiendo el tóxico en un metabolito más soluble en los medios acuosos de excreción, disminuyendo así, el potencial tóxico en el organismo. Se clasifican en:1-Reacciones de oxidación y reducción: reacciones químicas más corrientes de la vida animal. Son los procesos en los que se produce la energía por oxidación de las sustancias alimenticias.

Reacciones de degradación: ocurren en ciertos compuestos que sufren degradaciones o escisiones antes de su metabolización.2-Reacciones de conjugación: se producen en los metabolitos/xenobióticos con determinadas sustancias activas presentes en el organismo. 

5-Eliminación de tóxicos y de metabolitos: Dos formas: Fijación: Hace que aumente el tiempo de permanencia del xenobiótico en el organismo, facilitando su transporte por la sangre y, distribuyéndolo a los tejidos. lento y de difícil la excreción. Eliminación: Se lleva a cabo estando el xenobiótico inalterado o tras una biotransformación en sus metabolitos para conseguir una mayor solubilidad en agua y facilitar su excreción. Vías de excreción: Las vías que permiten la eliminación: ORINA: El riñón es un órgano para la eliminación de los productos tóxicos por la orina. Refron del riñón esta formado por tres partes para la eliminación: Filtración glomerular: elimina la mayoría de los tóxicos que son lo suficientemente pequeños para atravesar los amplios poros del glomérulo.  Transporte tubular pasivo: Es el que se lleva a cabo en el túbulo renal. Hace que las sustancias liposolubles sean reabsorbidas de nuevo por la sangre, prolongándose su permanencia en el organismo. Transporte tubular activo: Consta de dos mecanismos: uno para recuperar los ácidos orgánicos y otro para los cationes orgánicos. BILIS: Los tóxicos que son absorbidos por el sistema gastrointestinal pasan por el hígado antes de ser distribuidos al organismo por la sangre, donde se metabolizan y pueden excretarse directamente a la bilis y pasar al intestino delgado para ser eliminado en las heces. AIRE EXHALADO: Las sustancias que son gases a la temperatura del organismo y la fase de vapor de los líquidos pueden eliminarse por vía pulmonar. LECHE: La excreción de tóxicos a través de la leche materna presenta una problemática especial, como consecuencia del paso de éstos a los lactantes. SUDOR y SALIVA: Estas vías de excreción de tóxicos son de escasa importancia. La excreción de tóxicos por el sudor puede generar algún tipo de dermatitis.

Real Decreto 665/1997.

Objeto y ámbito de aplicación: la protección/prevención de los trabajadores contra los riesgos para su salud/seguridad derivados de la exposición a agentes cancerígenos o mutágenos durante el trabajo. Definiciones: agente cancerígeno (mutágeno)= sustancia que cumpla los criterios para su clasificación como cancerígeno o mutágeno en células germinales de categoría 1A o 1B. Identificación y evaluación de riesgos: La evaluación deberá tener en cuenta: Toda posible vía de entrada en el organismo/posibles efectos sobre la salud de los trabajadores sensibles. La evaluación deberá repetirse periódicamente. Sustitución de agentes cancerígenos o mutágenos: En la medida de lo el empresario evitará la utilización de agentes cancerígenos o mutágenos(sustitución). Prevención y reducción de la exposición: Si la evaluación demuestra que existe riesgo por exposición deberá evitarse dicha exposición y programar su sustitución. Si no es posible sustituirlo el empresario garantizará que la utilización se lleve en un sistema cerrado. Sino se reducirá el nivel de exposición al valor más bajo posible. Medidas: Limitar las cantidades, reducir al mínimo la formación de agentes cancerígenos o mutágenos, limitar el número de trabajadores expuestos, utilizar extracción localizada, utilizar detección inmediata de exposiciones anormales, aplicar procedimientos de trabajo adecuados, adoptar medidas de protección colectiva/individual, limpiar regularmente suelos y paredes, delimitar las zonas de riesgo, mantener todos los envases etiquetados de manera clara y legible, instalar dispositivos de alerta para los casos de emergencia, realizar el almacenamiento, manipulación y transporte de manera segura almacenamiento y eliminación de residuos. Medidas de higiene personal y de protección individual: El empresario adoptará las medidas necesarias para: Prohibir que los trabajadores coman, beban o fumen en las zonas de trabajo, proveer a los trabajadores de ropa de protección apropiada, disponer de lugares separados para las ropas de trabajo y las ropas de vestir, comprobar el buen funcionamiento de los equipos de protección y disponer de un lugar adecuado para su almacenamiento, disponer de retretes y cuartos de aseo apropiados. 

Exposiciones accidentales y exposiciones no regulares: En caso de accidente o exposiciones anormales, el empresario informará a los trabajadores y adoptará las medidas necesarias para:Limitar la autorización para trabajar en la zona afectada, garantizar que la exposición se limite a lo estrictamente necesario, poner a disposición de los trabajadores afectados ropa y equipos de protección adecuados, impedir el trabajo en la zona afectada de los trabajadores no protegidos. En las actividades no regulares que puedan suponer un incremento significativo de la exposición, previa consulta a los trabajadores, se adoptarán las medidas necesarias para: reducir la duración de la exposición, adoptar medidas complementarias de protección, evitar el acceso a personas no autorizadas. Vigilancia de la salud de los trabajadores: El empresario garantizará una vigilancia adecuada y específica de la salud de los trabajadores por exposición a agentes cancerígenos o mutágenos. Deberá ofrecerse a los trabajadores en las siguientes ocasiones: Antes del inicio de la exposición, a intervalos regulares, cuando sea necesario por haberse detectado algún trastorno que pueda deberse a la exposición a agentes cancerígenos o mutágenos. Los trabajadores podrán solicitar la revisión de los resultados de la vigilancia de su salud. Deberá llevarse un historial médico individual de los trabajadores afectados. Deberá revisarse la evaluación y las medidas de protección colectivas e individuales adoptadas cuando se hayan detectado alteraciones de la salud que puedan deberse a la exposición a agentes cancerígenos o mutágenos. Se aconsejará e informará a los trabajadores sobre cualquier control médico que sea pertinente efectuar tras el cese de la exposición. Documentación: El empresario está obligado a disponer de la siguiente documentación: Resultados de la evaluación de riesgos, Lista actualizada de los trabajadores, Historiales médicos individualizados, que se conservarán durante 40 años. Información a las autoridades competentes: El empresario deberá suministrar a las autoridades laborales y sanitarias, cuando éstas lo soliciten, la información sobre:Evaluaciones., actividades, cantidades utilizadas, número de trabajadores, medidas de prevención adoptadas, resultados del proceso de sustitución. 

Deberá comunicarse todo caso de cáncer que se reconozca resultante de la exposición a un agente cancerígeno o mutágeno durante el trabajo. Información y formación de los trabajadores: Los trabajadores y sus representantes recibirán formación e información sobre:  Los riesgos potenciales para la salud, incluidos los riesgos adicionales debidos al consumo de tabaco, las precauciones que se deberán tomar para prevenir la exposición, las disposiciones en materia de higiene personal, la utilización y empleo de equipos y ropa de protección, las consecuencias de la selección, de la utilización y del empleo de equipos y ropa de protección, las medidas que deberán adoptar los trabajadores, en particular el personal de intervención, en caso de incidente y para la prevención de incidentes. La formación deberá: Adaptarse a la evolución de los conocimientos y repetirse periódicamente. Se informará sobre: Instalaciones y recipientes que contengan agentes cancerígenos o mutágenos y causas de las exposiciones accidentales y a exposiciones no regulares. Consulta y participación de los trabajadores: Se realizarán de conformidad con lo dispuesto en la LPRL. Remisión de la documentación e información a las autoridades sanitarias: Las autoridades laborales remitirán a las autoridades sanitarias copia de cuanta documentación e información reciban de las empresas   

Estos carcinógenos pueden ser endógenos, como algunas hormonas, o exógenos, cuando llegan del exterior. Los agentes de este grupo no interactúan directamente con el ADN de la célula, sino que presentan mecanismos de actuación muy diversos, algunos de los cuales son: Mitógenos: son promotores de carcinogénesis. Actúan estimulando la división celular de modo selectivo, citotóxicos: alguna de las formas de toxicidad celular que produce la muerte de las células implica, al mismo tiempo, un estímulo para reemplazarlas. agentes inmunosupresores: tiene como efecto la inmunosupresión que contribuye a la promoción del tumor, reacción a un cuerpo extraño: mecanismo por el que actúa el amianto y algunas otras sustancias sólidas. Los factores desencadenantes son la forma y las dimensiones del cuerpo y no la naturaleza de este. El origen del tumor estriba en un proceso epigenético de iniciación espontánea. Metástasis

Clasificación de los Agentes Carcinogénicos.

Clasificación de la Unión Europea: a) Categoría 1: Carcinógenos o supuestos carcinógenos para el hombre. Una sustancia se clasifica en la categoría 1 de carcinogenicidad sobre la base de datos epidemiológicos o datos procedentes de estudios con animales. Categoría 1A Una sustancia puede además incluirse en la categoría 1A si se sabe que es un carcinógeno para el hombre, en base a la existencia de pruebas en humanos, Categoría 1B o en la categoría 1B si se supone que es un carcinógeno para el hombre, en base a la existencia de pruebas en animales. La clasificación en las categorías 1A y 1B se basa en la solidez de las pruebas y en otras consideraciones. Estas pruebas pueden proceder de: estudios en humanos que permitan establecer la existencia de una relación causal entre la exposición del hombre a una sustancia y la aparición de cáncer (carcinógeno humano conocido) y experimentos con animales que demuestren suficientemente que la sustancia es un carcinógeno para los animales (supuesto carcinógeno humano). Categoría 2: Sospechoso de ser carcinógeno para el hombre. La clasificación de una sustancia en la categoría 2 se hace a partir de pruebas procedentes de estudios en humanos o con animales, no lo suficientemente convincentes como para clasificarla en las categorías 1A o 1B; dicha clasificación se establece en función de la solidez de las pruebas y de otras consideraciones. Dicha presunción se fundamenta generalmente en: estudios apropiados a largo plazo en animales y otro tipo de información pertinente.

Clasificación de la IARC: Grupo 1: El agente es carcinogénico para los seres humanos. Grupo 2A: El agente es probablemente carcinogénico para los seres humanos. Grupo 2B: El agente es posiblemente carcinogénico para los seres humanos. Grupo 3: El agente no es clasificable según su carcinogenicidad para los seres humanos. Grupo 4: El agente probablemente no es carcinogénico para los seres humanos.

Clasificación de la ACGIH: A1: Carcinógenos confirmados en humanos. El agente es carcinógeno en los humanos de acuerdo con el peso de la evidencia de los estudios epidemiológicos. A2: Carcinógenos con sospecha de serlo en los humanos. Los datos en los humanos se aceptan que son d calidad adecuada, pero son conflictivos o insuficientes para clasificar al agente como agente carcinógeno confirmado en el ser humano. A3: Carcinógenos confirmados en lo animales con comportamiento desconocido en los seres humanos. A4: No clasificables como carcinógenos en los humanos. A5: No sospechoso como carcinógeno en humanos.