1. Biguanidas (Metformina)

Efectos adversos: Sabor metálico, náuseas, anorexia, molestias abdominales y disminución de la absorción de la vitamina B12 (poco frecuente, produce anemia). La reacción adversa más severa, pero poco frecuente, es la aparición de acidosis láctica.

Contraindicaciones:

• Insuficiencia de órgano: insuficiencia renal, hepatopatía, insuficiencia cardiaca o respiratoria.
• Historia de acidosis láctica o alcoholismo crónico.
• Presencia de estrés intercurrente (cirugías mayores o enfermedad grave).
• Contrastes yodados que puedan deteriorar la función renal.
• Embarazo y niños.
• Infección severa.

2. Tiazolidinedionas o Glitazonas (Pioglitazona y Rosiglitazona)

Se recomienda usar las sulfonilureas antes que las glitazonas debido a la gran cantidad de reacciones adversas.

Mecanismo de acción: Actúan ligándose al receptor PPAR gamma y activándolo.

Efectos:

• Aumentan la sensibilidad periférica (músculo y tejido adiposo) a la insulina tanto exógena como endógena (necesitan presencia de insulina).
• Disminuyen la gluconeogénesis hepática y la glucogenolisis.
• Aumentan la captación de glucosa en tejidos periféricos (GLUT4) y la acumulación de glucógeno.
• Disminuyen la liberación de leptina y TNF-alfa en adipocitos.
• Mejoran el perfil lipídico: aumentan HDL, disminuyen LDL.
• Disminuyen la glucemia a 0,5-1% y la Hb1Ac un 1,4%.

Reacciones adversas: Muy importantes los efectos cardiovasculares.

• Edema por retención de líquidos.
• Aumento de peso.
• Inducen apetito por estimulación a nivel del SNC actuando sobre los receptores PPAR-GAMMA.
• Cardiopatías isquémicas en tratamientos crónicos (sobre todo la rosiglitazona, aunque ambas la producen). Por eso se contraindica en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares.
• Produce pérdidas de hueso (osteoporosis), esto es importante en los pacientes con antecedentes familiares o personales de fracturas por fragilidad u osteoporosis.
• Estudios muestran asociación con cáncer de vejiga (pioglitazona).
• Hepatotoxicidad: Aunque los otros son seguros, se recomienda el control de la GPT y evitar estos fármacos en pacientes con enfermedades hepáticas.
• Edema macular.

Indicaciones: Monoterapia o combinados con metformina, sulfonilurea o insulina.

3. Inhibidores de la alfa glucosidasa (acarbosa y miglitol)

La inhibición de las alfa-glucosidasas reduce la formación de monosacáridos y, por tanto, la absorción de glucosa a nivel intestinal. Con esto disminuyen la glucemia postprandial.

Efectos adversos: Producen problemas gastrointestinales (flatulencia, diarrea).

Son menos potentes, se usan poco.

4. Inhibidores de SGLT-2, Glifozinas (Dapaglifozina y Empaglifozina)

Disminuyen la reabsorción de glucosa, produciendo glucosuria. Son hipoglucemiantes débiles (un 0,5% de reducción de hemoglobina glicada), se han estudiado en monoterapia o junto a Metformina.

Indicaciones: Se recomiendan como fármaco de tercera línea.

Empaglifozina tiene un efecto notable sobre la disminución del riesgo cardiovascular y de mortalidad asociada a este.

Reacciones adversas:

• Complicaciones infecciosas (vulvovaginitis por candidiasis, infecciones urinarias y pielonefritis).
• Hipotensión y deshidratación por la diuresis osmótica.
• Pérdida de hueso.
• Cetoacidosis diabética normoglucémica.

Insulinotrópicos

Estimulan la secreción de insulina, por lo que necesitan células beta funcionantes para actuar.

1. Sulfonilureas

Clasificación:

• Sulfonilureas de primera generación (baja afinidad por SUR1): vida media mayor, se deben dar a dosis más altas. P. ej: clorpropamida.
• Sulfonilureas de segunda generación (alta afinidad por SUR1): acción más rápida, vida media menor.

Mecanismo de acción: Estimulan la producción de insulina a nivel pancreático.

Indicaciones: Se pueden usar en monoterapia o añadidas a la insulina. Se indican en DM2 sin obesidad (tratamiento de elección). Disminuyen la glucemia un 20% y la HbA1c un 1-2%.

Efectos secundarios:

• Hipoglucemias graves: sobre todo los de vida media prolongada (glibenclamida).
• Problemas cardiovasculares.
• Aumento de peso en personas con normopeso.
• Teratogenicidad.

Contraindicaciones: DM1, niños, insuficiencia renal o hepática, embarazo por efecto teratógeno, alcohol, edad avanzada, cirugía mayor, infecciones, estrés o trauma, historia de reacciones adversas, situaciones de estrés o infecciones (mejor insulina).

2. Meglitinidas (repaglinida y nateglinida)

Perfil de acción más rápido y breve que sulfonilureas.

Mecanismo de acción: Inhiben el canal de potasio sensible a ATP de la célula beta, al igual que las sulfonilureas, pero uniéndose a un sitio del receptor diferente y con ello estimulan la liberación de insulina.

Indicaciones: Monoterapia o añadidos a la metformina. Especialmente indicadas en pacientes con predominio de hiperglucemia postprandial.

Efectos adversos: Tienen menor riesgo de hipoglucemias y, si aparecen, son más leves. También pueden dar rinitis, bronquitis y cefalea.

Contraindicaciones: Embarazo, insuficiencia hepática. Puede usarse en insuficiencia renal leve o moderada.

3. Incretinas

Frenan la secreción de glucagón y favorecen la liberación de insulina (mediante el aumento de la acción del GLP-1 a nivel de la célula beta).

Análogos del GLP-1 (exenatida y liraglutida)

Reproducen acciones del GLP-1.

• Frenan la secreción de glucagón.
• Favorecen la liberación de insulina.
• Disminuyen la ingesta alimenticia.
• Enlentecen el vaciado gástrico.
• Resistentes a la degradación por parte del DPP-4.

Inhibidores del DPP4 (gliptinas)

Son fármacos que inhiben la enzima DPP4, aumentando el GLP1 endógeno.

La linagliptina es el único fármaco que se utiliza en insuficiencia renal porque tiene degradación en el hígado y se elimina por vía enterohepática.

Los efectos adversos son en general bien tolerados: cefalea, infección del tracto respiratorio.

Pautas generales ADO

1. HbA1c < 7%

En algunos pacientes es posible controlarlos solo con la modificación de los estilos de vida (dieta y ejercicio). Si en 3-6 meses no se consigue el control, se recomienda la introducción de metformina (si está contraindicada se daría una sulfonilurea o un inhibidor de DPP4). Si con monoterapia no se consigue el objetivo, se combinará la metformina con sulfonilureas o inhibidores DPP4. Si aún así no se controla, se añadiría un tercer fármaco oral, insulina basal o un análogo del GLP1.

2. HbA1c 8-10%

Se comienza con dosis bajas de 2 ADO (metformina + sulfonilurea o iDPP4) o insulina basal + metformina (si el paciente está muy sintomático).

3. HbA1c > 10%

El paciente suele estar muy sintomático, por lo que se comienza con insulina basal asociada a metformina.

Según el condicionante clínico predominante:

• Si el paciente presenta insuficiencia renal, el fármaco de elección son los iDPP4 (linagliptina).
• Si edad mayor de 75 años o paciente frágil: tiene mayor riesgo de hipoglucemias y fármaco de elección iDPP4.
• Si obesidad grado 2: en el segundo escalón se opta por un análogo de GLP-1 o un inhibidor de SGLT-2 ya que son fármacos que asocian pérdida de peso.